FARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo d’azione
Fenoldopam è un vasodilatatore ad azione rapida. È un agonista per i recettori della dopamina D1 -like e si lega con moderata affinità agli α2-adrenocettori. Non ha affinità significativa per i recettori D2-like, α1 e β-adrenocettori, recettori 5HT1 e 5HT2, o recettori muscarinici. Il fenoldopam è una miscela racemica con l’isomero R responsabile dell’attività biologica. L’isomero R ha un’affinità circa 250 volte superiore per i recettori D1-like rispetto al sisomero. In studi non clinici, il fenoldopam non ha avuto alcun effetto agonista sui recettori dopaminergici presinaptici D2-like, o sui recettori α- o β-adreno, né ha influenzato l’attività dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Il fenoldopam può aumentare la concentrazione plasmatica di noradrenalina.
Negli animali, il fenoldopam ha effetti vasodilatatori nelle arterie coronarie, renali, mesenteriche e periferiche. Tutti i letti vascolari, tuttavia, non rispondono uniformemente al fenoldopam. Gli effetti vasodilatatori sono stati dimostrati nelle arteriole renali efferenti e afferenti.
Farmacodinamica
Ipertensione da lieve a moderata
In uno studio randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo, a 5 gruppi in 32 pazienti con ipertensione essenziale da lieve a moderata (pressione sanguigna diastolica tra 95 e 119 mm Hg), e una pressione media al basale di circa 154/98 mm Hg e una frequenza cardiaca di circa 75 bpm, le infusioni IV a velocità fissa di fenoldopam hanno prodotto riduzioni correlate alla dose della pressione sistolica e diastolica. Le infusioni sono state mantenute ad un tasso fisso per 48 ore. La tabella 4 mostra i risultati dello studio. L’inizio della risposta è stato rapido a tutti i tassi di infusione, con la risposta di 15 minuti che rappresenta dal 50 al 100% della risposta di 1 ora in tutti i gruppi. C’era qualche suggerimento di tolleranza parziale a 48 ore nelle 2 infusioni a dosi più alte, ma un effetto sostanziale persisteva fino a 48 ore. Quando le infusioni sono state interrotte, la pressione sanguigna è tornata gradualmente ai valori di pretrattamento senza evidenza di rimbalzo. Questo studio suggerisce che non c’è una risposta maggiore a 0,8 mcg/kg/min che a 0,4 mcg/kg/min.
Tabella 4: Cambiamento della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca (media ± SE) con Fenoldopam in adulti da lievemente a moderatamente ipertesi
| Dosaggio del farmaco (mcg/kg/min) | |||||
| Placebo n = 7 |
0.04 n = 7 |
0.1 n = 7 |
0.4 n = 5 |
0.8 n = 6 |
|
| 15 minuti di infusione* | |||||
| Pressione sistolica (mmHg) | 0 ± 6 | -15 ± 6 | -19 ± 8 | -14 ± 4 | -24 ± 6 |
| Pressione diastolica (mmHg) | 0 ± 2 | -5 ± 3 | -12 ± 4 | -15 ± 3 | -20 ± 4 |
| Frequenza cardiaca (bpm) | +2 ± 2 | +3 ± 2 | +5 ± 1 | +16 ± 3 | +19 ± 3 |
| 30 minuti di infusione* | |||||
| Pressione sistolica | -6 ± 5 | -17 ± 6 | -18 ± 6 | -14 ± 8 | -26 ± 6 |
| Pressione diastolica | -6 ± 3 | -7 ± 3 | -16 ± 4 | -14 ± 3 | -20 ± 2 |
| Tasso cardiaco | +2 ± 2 | +3 ± 2 | +10 ± 2 | +18 ± 3 | +23 ± 3 |
| 1 ora di infusione* | |||||
| Pressione sistolica | -15 ± 4 | -22 ± 7 | -22 ± 7 | -26 ± 9 | -22 ± 9 |
| Pressione diastolica | -5 ± 3 | -9 ± 2 | -18 ± 4 | -19 ± 4 | -21 ± 1 |
| Tasso cardiaco | +1 ± 3 | +5 ± 2 | +12 ± 3 | +19 ± 4 | +25 ± 4 |
| 4 ore di infusione* | |||||
| Pressione sistolica | -14 ± 5 | -16 ± 9 | -31 ± 15 | -22 ± 11 | -25 ± 7 |
| Pressione diastolica | -14 ± 8 | -8 ± 4 | -19 ± 9 | -25 ± 3 | -20 ± 1 |
| Tasso cardiaco | +5 ± 3 | +6 ± 3 | +10 ± 4 | +21 ± 2 | +27 ± 7 |
| 24 ore di infusione* | |||||
| Pressione sistolica | -20 ± 6 | -23 ± 8 | -35 ± 7 | -22 ± 6 | -23 ± 11 |
| Pressione diastolica | -11 ± 6 | -11 ± 5 | -23 ± 10 | -22 ± 5 | -13 ± 3 |
| Tasso cardiaco | +6 ± 3 | +5 ± 3 | +13 ± 2 | +17 ± 4 | +15 ± 3 |
| 48 ore di infusione* | |||||
| Pressione sistolica | -12 ± 8 | -31 ± 6 | -22 ± 8 | -9 ± 6 | -14 ±10 |
| Pressione diastolica | -9 ± 5 | -10 ± 6 | -9 ± 7 | -9 ± 2 | -9 ± 3 |
| Tasso cardiaco | +1 ± 2 | 0 ± 4 | +1 ± 4 | +12 ± 3 | +8 ± 3 |
emergenze ipertensive
In un multicentro, randomizzato, confronto in doppio cieco di quattro tassi di infusione, fenoldopam è stato somministrato come infusioni a tasso costante di 0.01, 0,03, 0,1 e 0,3 mcg/kg/min per un massimo di 24 ore a 94 pazienti adulti in situazione di emergenza ipertensiva (definita come pressione sanguigna diastolica ≥120 mmHg con evidenza di compromissione della funzione dell’organo finale che coinvolge il sistema cardiovascolare, renale, cerebrale o retinico). I tassi di infusione potevano essere raddoppiati dopo un’ora se clinicamente indicato. C’erano diminuzioni correlate alla dose, ad insorgenza rapida, della pressione sanguigna sistolica e diastolica e aumenti della frequenza cardiaca (Tabella 5).
Tabella 5: Cambiamento della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca (media ± SE) con Fenoldopam in adulti con emergenze ipertensive
| Dose del farmaco mcg/kg/min | ||||
| 0.01 n = 25 |
0.03 n = 24 |
0.1 n = 22 |
0.3 n = 23 |
|
| Pre-Infusione Baseline | ||||
| Pressione sistolica (mmHg) | 210 ± 21 | 208 ± 26 | 205 ± 24 | 211 ± 17 |
| Pressione diastolica (mmHg) | 136 ± 16 | 135 ± 11 | 133 ± 14 | 136 ± 15 |
| frequenza cardiaca (bpm) | 87 ± 20 | 84 ± 14 | 81 ± 19 | 80 ± 14 |
| 15 minuti di infusione | ||||
| Pressione sistolica | -5 ± 4 | -7 ± 4 | -16 ± 4 | -19 ± 4 |
| Pressione diastolica | -5 ± 3 | -8 ± 3 | -12 ± 2 | -21 ± 2 |
| Tasso cardiaco | -2 ± 3 | +1 ± 1 | +2 ± 1 | +11 ± 2 |
| 30 minuti di infusione | ||||
| Pressione sistolica | -6 ± 4 | -11 ± 4 | -21 ± 3 | -16 ± 4 |
| Pressione diastolica | -10 ± 3 | -12 ± 3 | -17 ± 3 | -20 ± 2 |
| Tasso cardiaco | -2 ± 3 | -1 ± 1 | +3 ± 2 | +12 ± 3 |
| 1 ora di infusione | ||||
| Pressione sistolica | -5 ± 3 | -9 ± 4 | -19 ± 4 | -22 ± 4 |
| Pressione diastolica | -8 ± 3 | -13 ± 3 | -18 ± 2 | -23 ± 2 |
| Frequenza cardiaca | -1 ± 3 | 0 ± 2 | +3 ± 2 | +11 ± 3 |
| 4 ore di infusione | ||||
| Pressione sistolica | -14 ± 4 | -20 ± 5 | -23 ± 4 | -37 ± 4 |
| BP diastolica | -12 ± 3 | -18 ± 3 | -21 ± 3 | -29 ± 3 |
| Frequenza cardiaca | -2 ± 4 | 0 ± 2 | +4 ± 2 | +11 ± 2 |
Ipertensione grave
Due centotrentasei (236) pazienti adulti gravemente ipertesi (DBP ≥120 mmHg), con o senza compromissione degli organi finali, sono stati randomizzati a ricevere in 2 studi in aperto sia fenoldopam che nitroprussiato. Il tasso di risposta è stato del 79% (92/117) nel gruppo fenoldopam e del 77% (90/119) nel gruppo nitroprussiato. La risposta richiedeva un calo della pressione arteriosa diastolica in posizione supina a meno di 110 mmHg se la linea di base era compresa tra 120 e 150 mmHg, inclusi, o di ≥40 mmHg se la linea di base era ≥150 mmHg. I pazienti sono stati titolati in base all’effetto desiderato. Per il fenoldopam, la dose variava da 0,1 a 1,5 mcg/kg/min; per il nitroprussiato, la dose variava da 1 a 8 mcg/kg/min. Come nello studio negli ipertesi da lievi a moderati, la maggior parte dell’effetto visto a 1 ora è presente a 15 minuti. L’effetto aggiuntivo visto dopo 1 ora si verifica in tutti i gruppi e potrebbe non essere legato al farmaco (non c’era un gruppo placebo per la valutazione).
Ipertensione in pazienti pediatrici
In uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, a dosi variabili, i pazienti pediatrici sono stati randomizzati in proporzioni uguali a 1 di 5 gruppi di trattamento:
0.05, 0.2, 0.8, o 3.2 mcg/kg/min fenoldopam o placebo. Il fenoldopam o il placebo è stato somministrato come infusione continua IV in cieco per 30 minuti. In seguito, la titolazione open-label di fenoldopam è stata data per indurre ipotensione o normotensione (definita come pressione arteriosa media, MAP, tra 50 e 80 mmHg per i pazienti > 1 mese di età e MAP tra 40 e 70 mmHg per i pazienti ≤ 1 mese). Settantasette pazienti pediatrici (fino a 12 anni di età – stadi Tanner 1 e 2) sono stati trattati per almeno due ore. Di questi, 2 erano < 1 mese di età, 25 erano tra 1 mese di età e 1 anno di età, 7 erano tra 1 e 2 anni di età, e 43 erano tra 2 e 12 anni di età. Dei 77 pazienti arruolati nello studio, 58 sono stati arruolati in associazione con un intervento chirurgico e 19 sono stati trattati in un ambiente di terapia intensiva.
Il dosaggio più basso a cui sono state viste diminuzioni della MAP durante la somministrazione in cieco è stato 0,2 mcg/kg/min. La dose alla quale è stato visto l’effetto massimo è stata di 0,8 mcg/kg/min. Dosi superiori a 0,8 mcg/kg/min generalmente non hanno prodotto ulteriori diminuzioni della MAP ma hanno peggiorato la tachicardia (tabella 6). I cambiamenti nella pressione sanguigna e nella frequenza cardiaca si sono verificati già 5 minuti dopo l’inizio dell’infusione. Dosi fino a 4 mcg/kg/min sono state somministrate durante il periodo open-label. Gli effetti aumentavano con il tempo per 15-25 minuti, e un effetto poteva ancora essere rilevato dopo una media di 4 ore di infusione. Quando l’infusione è stata interrotta, la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca si sono avvicinate ai valori di base durante i 30 minuti successivi.
Tabella 6:Cambiamento della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca (media ± SE) con Fenoldopam in pazienti pediatrici ipertesi
| Placebo n = 16 |
0.05 n = 15* |
0.2 n = 16 |
0.8 n = 15 |
3.2 n = 15 |
|
| Pre-Infusione basale | |||||
| Pressione arteriosa media | 81 ± 4 | 77 ± 5 | 76 ± 4 | 88 ± 6 | 74 ± 4 |
| Pressione sistolica | 108 ± 5 | 103 ± 6 | 104 ± 6 | 117 ± 7 | 98 ± 4 |
| Pressione diastolica | 62 ± 4 | 61 ± 4 | 57 ± 3 | 69 ± 6 | 56 ± 3 |
| Tasso cardiaco | 106 ± 8 | 110 ± 7 | 119 ± 7 | 125 ± 6 | 122 ± 6 |
| Cambio a 5 minuti di infusione | |||||
| Pressione arteriosa media | 4 ± 2 | 3 ± 3 | -2 ± 2 | -3 ± 3 | -6 ± 3 |
| Pressione sistolica | 5 ± 3 | 3 ± 3 | -2 ± 3 | -5 ± 3 | -8 ± 3 |
| Pressione diastolica | 4 ± 2 | 6 ± 2 | -1 ± 2 | -2 ± 2 | -4 ± 2 |
| Tasso cardiaco | 2 ± 3 | -2 ± 3 | -1 ± 3 | 4 ± 3 | -2 ± 3 |
| Cambio a 30 minuti di infusione | |||||
| Pressione arteriosa media | 0 ± 3 | -1 ± 3 | -2 ± 3 | -10 ± 3 | -10 ± 3 |
| Pressione sistolica | -3 ± 4 | 0 ± 4 | -3 ± 4 | -12 ± 4 | -10 ± 4 |
| Pressione diastolica | 0 ± 3 | 1 ± 3 | -2 ± 3 | -8 ± 3 | -6 ± 3 |
| Tasso cardiaco | -6 ± 4 | -4 ± 4 | 5 ± 4 | 7 ± 4 | 14 ± 4 |
| * Per la pressione arteriosa media, n=14; altrimenti, n=15. | |||||
Farmacocinetica
Pazienti adulti
Fenoldopam, somministrato come infusione costante a dosaggi da 0,01 a 1,6 mcg/kg/min, ha prodotto concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario che erano proporzionali alla velocità di infusione. L’emivita di eliminazione era di circa 5 minuti negli ipertesi da lievi a moderati, con poca differenza tra gli isomeri R (attivo) e S. Le concentrazioni allo stato stazionario sono raggiunte in circa 20 minuti (4 emivite). Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario del fenoldopam, a tassi di infusione comparabili, erano simili in pazienti normotesi e in pazienti con ipertensione da lieve a moderata o emergenze ipertensive.
La farmacocinetica del fenoldopam non era influenzata da età, sesso o razza in pazienti adulti con un’emergenza ipertensiva. Non ci sono stati studi formali di interazione farmaco-farmaco utilizzando fenoldopam per via endovenosa. La clearance del genitore (attivo) fenoldopam non è alterata in pazienti adulti con malattia renale allo stadio terminale in dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD) e non è alterata in pazienti adulti con grave insufficienza epatica. Gli effetti dell’emodialisi sulla farmacocinetica del fenoldopam non sono stati valutati.
Pazienti pediatrici
Nei bambini, di età compresa tra 1 mese e 12 anni, le concentrazioni plasmatiche di fenoldopam allo stato stazionario erano proporzionali alla dose (da 0,05 mcg/kg/min a 3,2 mcg/kg/min). L’emivita di eliminazione e la clearance erano da 3 a 5 minuti e 3 L/h/kg, rispettivamente.
Negli studi radiomarcati sui ratti, non più dello 0,005% del fenoldopam ha attraversato la barriera emato-encefalica.
Escrezione e metabolismo
Studi con etichetta radioattiva mostrano che circa il 90% del fenoldopam infuso viene eliminato nelle urine, il 10% nelle feci. L’eliminazione avviene in gran parte per coniugazione, senza la partecipazione degli enzimi del citocromo P-450. Le principali vie di coniugazione sono la metilazione, la glucuronidazione e la solfatazione. Solo il 4% della dose somministrata viene escreto immutato. I dati sugli animali indicano che i metaboliti sono inattivi.
Tossicologia Animale E/O Farmacologia
Risultati tossicologici insoliti (lesioni arteriose nel ratto) con fenoldopam sono riassunti qui sotto. Questi risultati non sono stati osservati nei topi o nei cani. Non è stata osservata alcuna prova di una lesione simile negli esseri umani.
Sono state osservate lesioni arteriose caratterizzate da necrosi mediale ed emorragia nelle arterie renali e splancniche di ratti a cui è stato somministrato fenoldopam mesilato per infusione endovenosa continua a dosi da 1 a 100 mcg/kg/min per 24 ore. L’incidenza di queste lesioni è correlata alla dose. Lesioni arteriose morfologicamente identiche a quelle osservate con il fenoldopam sono state riportate in ratti infusi con dopamina. I dati suggeriscono che il meccanismo di questa lesione coinvolge l’attivazione dei recettori dopaminergici D -like. Tali lesioni non sono state osservate in cani a cui sono state somministrate dosi fino a 100 mcg/kg/min per infusione endovenosa continua per 24 ore, né sono state osservate in cani infusi alla stessa dose per 6 ore al giorno per 24 giorni. Il significato clinico di questo risultato non è noto.
La somministrazione orale di dosi di fenoldopam da 10 a 15 mg/kg/giorno o da 20 a 25 mg/kg/giorno a ratti per 24 mesi ha indotto una maggiore incidenza di poliarterite nodosa rispetto ai controlli. Tali lesioni non sono state osservate nei ratti cui sono stati somministrati 5 mg/kg/giorno di fenoldopam o nei topi cui è stato somministrato il farmaco a dosi fino a 50 mg/kg/giorno per 24 mesi.