A betegség kezdete általában az élet 2-3. évtizedében következik be, de előfordulhat gyermekkorban is. A betegek egy része tünetmentes, és soha nem diagnosztizálják. A leggyakoribb megjelenő tünet a hirtelen fellépő fokális érzéskiesés és izomgyengeség egyetlen ideg eloszlásában. Sok esetben ezeket az akut fokális tüneteket az ideg mechanikai terhelése váltja ki, például az érintett végtagok összenyomása, ismétlődő mozgása vagy nyújtása. A leggyakrabban érintett idegek közé tartozik a nervus peroneus a fibuláris fejnél, a nervus ulnaris a könyöknél, a nervus medianus a csuklónál, a plexus brachialis és a nervus radialis. Az e mononeuropátiák által okozott klinikai tünetek közé tartozik a láb leesése, a kéz zsibbadása és gyengesége, a kar gyengesége, valamint a mutatóujj és a hüvelykujj vagy a kéz oldalsó oldala feletti érzéskiesés. Az esetek 50%-ában a betegek néhány napon vagy hónapon belül felépülnek ezekből az epizódokból, másoknál azonban a gyógyulás nem teljes, és visszatérő fokális szenzoros és motoros deficitek jelentkeznek. Ritka esetekben egyoldali fájdalommentes karbénulással és érzéskieséssel járó brachialis plexopátia lehet az előforduló tünet. Esetenként a koponyaidegek funkcióinak enyhe károsodása is előfordulhat. A mély ínreflexek hiánya és a pes cavus lábfej deformitása egyes betegeknél megfigyelhető, másoknál nem. A HNPP fenotípusa idős betegeknél gyakran szimmetrikus szenzomotoros polineuropátiává alakul. Sok HNPP-ben szenvedő beteg panaszkodik diffúz fájdalomra és súlyos fáradtságra. A HNPP súlyos végtagbénulást okozhat, ha a HNPP ismeretlen diagnózisú, tünetmentes betegek megerőltető fizikai tevékenységet végeznek. Ez a HNPP-ben szenvedő betegek egy részénél katasztrofális kockázatot jelent.