A gyulladás és a tartós fertőzés hozzájárulhat a különböző emberi rosszindulatú daganatokhoz . A gyulladásnak a rák kialakulásában, fejlődésében, progressziójában, angiogenezisében és inváziójában játszott szerepéről egyre több bizonyíték gyűlik össze . A gyulladás T-sejtek, B-sejtek, NK-sejtek, DC, makrofágok és neutrofilek részvételével immunválaszt indukálhat . Az immunrendszernek a tumorigenezisben a saját antigének felszabályozásában és módosításában játszott pontos szerepe azonban továbbra is tisztázatlan. Amint fentebb említettük, az inflammaszómák a veleszületett immunrendszerben lévő multifehérje platform, amely a prokaszpáz-1 aktiválódását és a gyulladásos citokinek, például az IL-1β és az IL-18 érését indukálja . Az IL-1β túlzott expressziója számos autoimmun betegséget befolyásolhat, és karcinogenezist eredményezhet . Számos inflammaszóma, köztük az NLRP3, NLRP6, NLRC4, NLRP1 és AIM2 a veleszületett és adaptív immunitás, az apoptózis, a differenciálódás és a bél mikrobióta modulációja révén patogén szerepet játszhat a tumorigenezisben . Ma már vannak olyan adatok, amelyek arra utalnak, hogy az NLRP3 inflammaszóma polimorfizmusai kapcsolatban állnak különböző rosszindulatú daganatokkal, például vastagbélrákkal és melanomával (1. táblázat) . Az NLRP3 pontos klinikai funkciója a különböző daganatok beindításában és elősegítésében betöltött szerepében szintén kiemeli az inflammaszómák terápiás potenciálját, és mint prognosztikai markerek.

A NLRP3 inflammaszóma szerepe a vastagbélhám homeosztázisában

Az inflammaszóma komplex létfontosságú homeosztatikus komponens a bélhámban. Kísérleti egérmodellek rávilágítottak az inflammaszóma klinikai jellemzőire, amelyeket emberi rendellenességekkel hoztak összefüggésbe . Az egyik modellben a dextrán-nátrium-szulfát (DSS) orális beadása a vastagbél epitéliumban kifejtett toxikus hatások révén fokozott halálozási arányt és testsúlycsökkenést eredményezett , és az NLRP3-hiányos egerek fokozott halálozást, hasmenést és rektális vérzést mutattak. Az NLRP3-hiányos egerekben a DSS által kiváltott fokozott bélgyulladás a vastagbél fokozott permeabilitásának volt köszönhető, a kórokozók a májban és a nyirokcsomókban helyezkedtek el. Egy másik vizsgálatban az ASC- és kaszpáz-1-hiányos egerek fokozott szövettani elváltozásokat mutattak, amelyek mind krónikus, mind akut gyulladás esetén halálozással jártak együtt . Mások arról számoltak be, hogy mind az NLRP3-, mind a kaszpáz-1-hiányos egerekben csökkent a gasztrointesztinális hámsejtek proliferációja . Az NLRP3-hiányos egerek megnövekedett permeabilitása a csökkent antimikrobiális hatékonysághoz és a vastagbél-defenzinek termelésének csökkenéséhez kapcsolódott .

NLRP3 inflammaszóma a gasztrointesztinális malignitásokban

NLRP3 a gyomorrákban

A gyomorrák (GC) a negyedik leggyakoribb malignitás és globális egészségügyi probléma. A Helicobacter pylori (H. pylori) baktériummal való tartós fertőzés gyomor- és extragasztrikus betegségek kialakulásához vezet . Kiderült, hogy az NLRP3 részt vehet a H.pylori fertőzés patofiziológiájában és az IL-1β termelésében ; a NOD1 fehérje jelentősen megnövekszik, és a gyulladás emelkedése követi a H.pylori által kiváltott gyomorneoplazmákban . Ezenkívül a NOD2 szabályozza a mikrobiótát és a vastagbéldaganatok fenntartását . Az NLRP3 inflammaszóma fokozza a sejtdifferenciálódást a gyomorrákban a ciklin-D1 bevonásával, valamint az IL-1β termelés indukálásával. Az IL-1β kötődik a receptorához és aktiválja az NF-κB-t, amely beindítja a JNK jelátvitelt, ami proliferációt, inváziót és rák kialakulását okozza . A gyomor krónikus gyulladásához vezető H.pylori fertőzés és a gyulladásos citokinek, mint például az IL-6, IL-1β, tumor nekrózis faktor alfa (TNF-α) és a makrofágok közvetítése gyomorsejtek proliferációját és karcinogenezist válthat ki .

Ezért az NLRP3 a függő és független inflammaszóma útvonalak kombinációja révén növelheti a gyomorrákos sejtek proliferációját és a GC kialakulását. Az NLRP3 lefelé szabályozása módosíthatja a GC progressziójának mechanizmusát . Számos mechanizmus létezik az NLRP3 expressziójának elvesztésére, beleértve az aril szénhidrogén receptort (AhR), a Dopamin D1 receptort (DRD1) és a GPBAR1 (G-protein kapcsolt epesav receptor 1). Az AhR mechanizmus megakadályozza a xenobiotikus válaszelem kötődését az NLRP3 inflammaszóma transzkripciós faktorhoz, a DRD1 pedig az E3 ubikvitin ligáz membránhoz kapcsolódó gyűrű-CH-típusú ujj 7 (MARCH7) révén hat, ami NLRP3 inflammaszóma ubikvitinációhoz és autofágia reakcióhoz vezethet . Az IL-1β variációi összefüggést mutattak a GC-érzékenységgel és az indukált májtumorigenezissel . Li és munkatársai arról számoltak be, hogy a mikroRNS (MiR)-22 lényeges modulátor a gyomorban az NLRP3 leszabályozásával a máj nyálkahártya sejtjeiben és a makrofágokban, és a H. pylori fertőzés jelentősen gátolta a miR-22 expresszióját, miközben elősegítette az NLRP3 expresszióját. Ez arra utal, hogy a miR-22 jelentős szerepet játszik az NLRP3 inflammaszóma expressziójának gátlásában. Ezenkívül kimutatták, hogy a miR-22 képes inaktiválni a H.pylori által indukált gyomorsejt-proliferációt és karcinogenezist ; azonban az NLRP3 inflammaszóma és a gyomor tumorigenezis közötti molekuláris útvonalak további tisztázást igényelnek.

NLRP3 a vastagbélgyulladással kapcsolatos tumorigenezisben

A kolorektális rák (CRC) a rákos halálozás harmadik leggyakoribb oka az Egyesült Államokban . A károsodásra és kórokozókra válaszul fellépő vastagbélgyulladás növelheti a CRC-érzékenységet . Az NLRP3 inflammaszóma mechanizmusa a vastagbélrák tumorigenezisében azt sugallta, hogy az IL-18 tumorellenes hatása megakadályozza a tumorok kialakulását, valamint gátolja az angiogenezist, és indukálhatja a hámsejtek helyreállítását . Az azoximetán (AOM)/DSS által indukált NLRP3 és kaszpáz-1 hiányos modellek az IL-18 jelentős csökkenését mutatták a bélben . A DSS szájon át történő beadása emberekben a fekélyes vastagbélgyulladáshoz társuló számos klinikai és szövettani jellemzőt eredményez, beleértve a véres hasmenést, a fogyást, a kripták és a hámsejtek ödémáját és sérülését, valamint a leukocita infiltrációt . Ezenkívül a rekombináns IL-18 beadása AOM/DSS-sel kezelt kaszpáz-1-hiányos állatmodellekben jelentősen megakadályozta a tumor kialakulását . Ezzel szemben az IL-18-hiányos AOM/DSS egérmodellben a rákterhelés nőtt, tükrözve az NLRP3- és kaszpáz-1-hiányos egereket . Ezek az adatok az IL-18 szekréció fontos szerepére utalnak az NLRP3-on keresztül, amely védi a vastagbélgyulladást a rosszindulatú átalakulástól, és elősegíti az enterociták differenciálódását és a bélhám integritását . Továbbá, a vastagbélgyulladás remissziós fázisában az IL-18 csökkentheti a sejtproliferációt a bélhámban a tumoros zónában . Az IFN-γ jelentősen csökkent az AOM / DSS egérmodellekben, amelyekből hiányzott az NLRP3 és a kaszpáz-1, ami arra utal, hogy az IFNγ növelheti a vastagbélsejtek proliferációját az elsődleges fokozatú DSS-indukált vastagbélgyulladásban . Ungerback és munkatársai kimutatták, hogy a tumor nekrózis faktor alfa-indukált protein 3 (TNFAIP3), NLRP3 és NFκB gének variációi összefüggnek a CRC-érzékenységgel . Grace és munkatársai leírták, hogy a kaszpáz-1-hiányos egerek súlyos tumorigenezist, valamint STAT1 és IL-18 csökkenést mutattak az NLRP3-hiányos modellhez képest . Arról is beszámoltak, hogy az NLRP3 inflammaszóma gátolja a CRC metasztatikus növekedését a májban az NK sejtek tumoricid funkciójának fokozásán keresztül, amelyet az IL-18 közvetített, függetlenül az IFN- γ-től, mivel az NLRP3 inflammaszóma knockout egerek fokozott májbeli CRC metasztázisokat mutatnak .

NLRP3 a hepatocelluláris karcinómában

A hepatocelluláris karcinóma (HCC) az ötödik leggyakoribb daganatos betegség, és a rákos halálozás harmadik leggyakoribb oka a világon . A májparenchimasejtek strómája összefügg a hepatocelluláris rák invazivitásával . Jelentős mennyiségű bizonyíték igazolta az NLRP3 inflammaszóma szerepét a májelégtelenségben és a májbetegségben . A HCC-n belül az NLRP3 inflammaszóma molekuláris platform komponensei elvesznek vagy jelentősen csökkennek a normál májhoz képest, és a lefelé történő szabályozása jelentősen összefügg az előrehaladott klinikai stádiumokkal és a rosszabb patológiai differenciálódással . Ezzel szemben az NLRP3 inflammaszóma farmakológiai célzása visszaszoríthatja a HCC proliferációját és metasztázisát, ami arra utal, hogy ez terápiás stratégia lehet, és azt jelzi, hogy meg kell érteni az inflammaszóma pontos hatásmechanizmusait a HCC tumor proliferációjában, agressziójában és metasztázisában .

NLRP3 inflammaszóma a nem gasztrointesztinális malignitásban

NLRP3 a fej-nyaki rákban

A fej-nyaki laphámsejtes karcinóma (HNSCC) szorosan kapcsolódik a krónikus gyulladáshoz, és a HNSCC szövetekben kimutatták az NLRP3 inflammaszóma emelkedett expresszióját, és az expresszió mértékét a betegség prognózisához társították. A HNSCC az aktív IL-1β termelését az NLRP3 inflammaszóma útvonalakon keresztül indukálhatja, és az NLRP3 inflammaszóma útvonal gátlását ígéretes megközelítésnek javasolták a tumorsejtek inváziójának és túlélésének csökkentésére . Nemrégiben kimutatták, hogy az NLRP3 inflammaszóma aktiválása aktiválja a rákos őssejteket (CSC-k), ami önmegújuláshoz és a HNSCC progressziójának felgyorsulásához vezet, így az NLRP3 inflammaszóma gátlása csökkentheti a CSC-k populációját a HNSCC-ben, ami a prognózis javulását eredményezné.

A szájüregi rák a hatodik leggyakoribb rosszindulatú daganatos betegség a világon, és a szájüregi laphámrák (OSCC) teszi ki az összes rosszindulatú szájüregi daganat mintegy 90%-át . Míg az OSCC lehetséges molekuláris mechanizmusainak meghatározása folyamatban van, az OSCC kialakulásának és fejlődésének végleges oka még mindig nem tisztázott . A gyulladás mint a tumorigenezis egyik fő oka, amely genetikai és epigenetikai változásokhoz kapcsolódik, és OSCC-t indukálhat . Arról számoltak be, hogy az NLRP3 inflammaszóma komponensei felszabályozottak az állati OSCC modellekben és az OSCC betegeknél. Az 5-FU egy kemoterápiás szer, amelyet a szilárd malignitások, például az OSCC kezelésére használnak, de a terápiás rezisztencia miatt szűk klinikai felhasználási spektrummal rendelkezik . Az NLRP3 inflammaszóma lefelé történő szabályozása új terápiás megközelítés lehet , mivel kimutatták, hogy az NLRP3 inflammaszómák az 5-FU kemorezisztenciában mind in vitro, mind in vivo az OSCC sejtekben emelkedettek; ezért az NLRP3 inflammaszóma/ROS/IL-1β jelátviteli útvonalak célzott kezelése javíthatja az 5-FU-val végzett kemoterápiát .

NLRP3 a tüdőrákban

A tüdőrákról kimutatták, hogy számos különböző környezeti expozíció kórokozói indítják el, és jól ismert, hogy a krónikus gyulladás a tüdődaganat progressziójának kritikus tényezője . Az azbeszt indukálja az NLRP3 inflammaszóma aktiválódását a mezoteliális sejtekben, ami gyulladásos válaszhoz és végül a rák kialakulásához és progressziójához vezet . Állatkísérletekben magas NLRP3 mRNS expressziós szintet mutattak ki a tüdőben és a lépben , a legmagasabb NLRP3 mRNS expressziót az alveoláris makrofágokban találták . Wang és munkatársai arról számoltak be, hogy az IL-18 és IL-1β szekréció az NLRP3 inflammaszóma aktivációja miatt emelkedett az A549-es tüdő adenokarcinóma sejtvonalban, és azt javasolták, hogy az IL-18 és IL-1 β citokinek kombinációja terápiás potenciállal bírhat . Más tanulmányok kimutatták, hogy az NLRP3 aktivációja az allergén expozíciót követően fokozta az N6-etén-ATP (eATP) mennyiségét a bronchoalveoláris lavage (BAL) folyadékban, ami az IL-1β emelkedését eredményezte asztmában . A TNF-α hatékony szerepet játszik a rosszindulatú mezotelióma túlélésében a mezoteliális proliferáció gátlása, az azbesztkárosodás csökkentése és az NF-κB indukciója révén . Ez később egy inflammaszóma komplex kialakulásához és az IL-1β termeléséhez vezet, amely fontos a rosszindulatú mezotelióma progressziójában . Az NLRP3-hiányos egerekben a kontroll állatokhoz képest csökkent a tüdődaganatos sejtek száma . A nanorészecskék (NP), mint például a szilícium-dioxid és az azbeszt az NLRP3 inflammaszómák túlzott expresszióját, valamint a kaszpáz-1 és az IL1β szekrécióját eredményezhetik a tüdőrák in vivo modelljében . Az NP belégzése növelheti a krónikus tüdőbetegségre való hajlamot; azonban az NLRP3 végleges funkciója a krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) és az asztmában nem világos .

NLRP3 az emlőrákban

A rosszindulatú emlőrák az ötödik halálozási ok a nők körében világszerte . Nincs közvetlen bizonyíték az NLRP3 inflammaszómára az emlőrákban; azonban közvetett bizonyítékok arra utalnak, hogy az IL-1β révén az inflammaszóma aktivációja szerepet játszik az emlődaganat kialakulásában . Az IL-1β szabályozott az emlődaganatok kialakulásában és fejlődésében, valamint az IL-1R és az IL-1β variációit is összefüggésbe hozták az emlőtumorigenezissel . A fibroblaszt növekedési faktor receptor (FGFR) 1 az emlő malignitás állatmodellben emlőkarcinogenezishez vezet és kapcsolatban áll az IL-1β szekrécióval . A tumorasszociált makrofágok (TAM-ok), más tumorba beszivárgó immunsejtek mellett, jelentős szerepet játszanak a tumoros lymphangiogenezisben és terjedésben. Az IL-1β és a szfingolipidek szfingozin-1-foszfát (S1P) szignáltermelését követő inflammaszóma-aktiváció a TAM-okban elősegíti az emlőrák kialakulásának kedvező mikrokörnyezetét . Az S1P jelátvitel számos sejtbiológiai útvonalban részt vesz, és valószínűleg szabályozza a növekedést, a proliferációt, a fejlődést és a túlélést . Kimutatták, hogy az NLRP3 inflammaszóma komponenseinek amplifikációja csökkent az S1PR1-hiányos TAM-okban, ami arra utal, hogy az NLRP3 szabályozása a TAM-okban összefügg a nyirokcsomó-metasztázissal és a prognózissal .

NLRP3 a prosztatarákban

A prosztata malignitás a rákos halálozás gyakori oka a férfiak körében a nyugati országokban . A kórokozók, a destruktív jelek és a stresszek a szokásos stimuláló tényezők az NLRP3 Inflammasome aktiválódásához a prosztataszövetben , de más mediátorok, mint például a húgysav, a fertőzések és a vizeletkristályok prosztata mirigy (PG) sérülést okozhatnak, amelyek a proinflammatorikus citokinek felszabályozásához vezetnek az aktivált inflammaszómán keresztül a PG-ben és a rák progressziójához vezetnek .

Az állatmodellek kimutatták az inflammaszóma fehérje túlzott expresszióját a prosztata gyulladásban a kémiai stimulátorok által indukált kaszpáz-1 és IL-1훽 aktiváción keresztül az NRLP1 inflammaszóma felszabályozásán keresztül a PG-ben . Az NLRP3-hiányos egerek csökkent rákos inváziót és tumorigenezist mutatnak az NK-sejtek proliferációjának és a CXCL9 kemokin szekréciójának csökkenésén keresztül. Az oxalát diétát alkalmazó egérmodellek elősegítik a vesekárosodást és NLRP3 aktivációt eredményeznek ; az adatok azonban ellentmondásosak azzal kapcsolatban, hogy az NLRP3-hiány a gyulladásos válasz miatt kockázati tényező-e a tumorképződésben . A gyulladásos válasz és az autofágia között összefüggést mutattak ki, az autofágia hibás működése NLRP3 aktivációt indukál, ami az IL-1β csökkenését eredményezi . Ez a folyamat az endoplazmatikus retikulum stresszhez kapcsolódik, amely az NLRP3 komplex aktiválódását eredményezi, ami a prosztata rosszindulatú daganatos progressziójához vezet. Arról is beszámoltak, hogy a hipoxiának kitett prosztata sejtvonalakban (BPH-1 és PC-3) az NF-κB túlterjed, ami az NLRP3 és az AIM2 inflammaszóma aktivációjához vezet . Mások azonban ellentmondó eredményekről számoltak be, amelyek szerint nem volt jelentős különbség az NLRP3 inflammaszóma expressziós szintjében az összes vizsgált prosztatarák stádiumban .

NLRP3 a bőrrákban

A bőr daganatai, a melanoma és a nem melanoma rosszindulatú daganatok a fehér lakosság körében a leggyakoribb daganattípusok . Melanoma kutatások kimutatták, hogy a rákos sejtek fejlődését gátolja a csökkentett inflammaszóma és IL-1β expresszió . A legújabb bizonyítékok azt sugallták, hogy az NLRP3 inflammaszóma felszabályozása súlyosbíthatja a gyulladásos válaszokat a bőr daganataiban. Az NLRP3, kaszpáz-1 és ASC adaptor hiányosságokkal rendelkező egérmodellek védelmet mutatnak a rák progressziójával szemben . A melanoma a daganat fokozatától függően fejezi ki a gyulladásos jellemzőket. Az első fokozatban az IL-1 receptor és a ko-stimuláló molekulák nagymértékben expresszálódnak. A második fokozatban az IL-1R expresszálódik, és a harmadik progresszív stádiumban az NLRP3 inflammaszóma konstitutívan aktív , az NLRP1 és NLRP3 variációk és a melanoma kockázata között összefüggést mutattak ki, a legnagyobb összefüggést az NLRP1 és a noduláris melanoma között . Ezekkel az adatokkal összhangban kimutatták, hogy az NLRP3 lefelé szabályozása és az IL-1β és IL18 szekréció csökkenése csökkentette a metasztatikus melanómát timokinon terápiával egy egérmodellben . Az NLRP3 inflammaszóma immunválaszban betöltött szerepének értékelése a melanomasejtek elleni DC-vakcináció alkalmazásával azt mutatta, hogy az NLRP3-hiányos egerek vakcinázása, akik rosszul immunogén melanomasejtek szubkután injekcióját kapták, a kontroll állatokhoz képest az általános túlélés 4-szeres növekedését eredményezte . Mások arról számoltak be, hogy az NLRP1 aktiválhatja a kaszpáz 2 és – 9-et a daganatos sejtekben, ami tumorigenezist eredményez, de az NLRP3 nem tűnt tumorigénnek .

NLRP3 a méhnyakrákban

A méhnyak rosszindulatú daganata a második leggyakoribb daganat a nőknél világszerte . A legújabb jelentések kimutatták, hogy a humán papillomavírus (HPV) gyulladáson keresztül képes kóros sejtnövekedést kiváltani a méhnyakon . Pontillo és munkatársai arról számoltak be, hogy az NLRP3 gén egy variánsa, az rs10754558 összefügg a HPV-rezisztenciával, és kimutatták, hogy az rs10754558 és a méhnyakrák kialakulása között statisztikailag szignifikáns kapcsolat áll fenn . Mások arról számoltak be, hogy a CD200 (egy membrán glikoprotein, amely az immunglobulin szupercsaládhoz tartozik) képes elnyomni az NLRP3 és a TLR4-NF-κB útvonalakat az LPS által indukált humán méhnyakrák sejtvonalakban .

NLRP3 a központi idegrendszeri tumorokban

Az agy és a központi idegrendszer (CNS) malignitásai nem gyakori daganatok, amelyekhez különböző patológiai okok, molekuláris útvonalak és immunológiai válaszok társulnak . A veleszületett immunitásnak fontos szerepe van a rákos áttétképződésben a CNS-ben . Más rákos megbetegedésekhez hasonlóan számos elem expresszálódik az agyszövetben, beleértve a TLR-t és az NLR-t, amelyek pro-inflammatorikus válaszokat eredményezhetnek, és aktiválhatják az inflammaszóma komplex kialakulását a tumorigenezishez. Ebben a tekintetben az NLRP3 csökkentheti az NK-sejtek aktiválódását és tumorinvázióhoz vezethet . Azt is kimutatták, hogy az IL-1β rendellenesen kifejeződik a glioblasztóma sejtekben az NLRP3 inflammaszóma aktivációjának eredményeként . Ennek eredményeképpen az NLRP3 fontos lehet a karcinogenezisben, és emelkedése prediktív biomarkerként használható a jövőbeli terápiás stratégiákban . A glioblasztóma kísérleti modelljében az NLRP3 expressziójának megakadályozása csökkentette a rák kialakulását és növelte a túlélési arányt az ionizáló sugárkezelésnek (IR) alávetett egerekben, az NLRP3 pedig hidat képez az agy öregedése/glioma kialakulása és az IR-terápia között . Ezért az NLRP3 génexpresszió csökkentése a gliómák jövőbeli terápiás célpontja lehet, bár a molekuláris mechanizmusok további tisztázása szükséges.

NLRP3 és rák a humán vizsgálatokban

Az inflammaszómákról és a rákról a humán vizsgálatokban szerzett ismeretek előzetesek és hiányosak.

A közelmúltban az inflammaszóma aktiválódását, mint a gyulladás fő okát feltételezték humán adamantinomatosus craniopharyngiomában (ACP), egy ritka, a sella régióban előforduló gyermekkori daganatban. Az alapvető inflammaszóma-komponenseket szabályozó számos gén, köztük az NLRP1, NLRP3, NLRC4, CASP1 és PYCARD gének expressziója maximum 6,4, 4,8, 4,8, 4,8, 5 és 4 szeresére nőtt. Ennek az eredménynek terápiás következményei lehetnek. Kimutatták, hogy az inflammaszóma-aktiváció IL1-gátlókkal, például anakinrával és canakunimabbal történő szuppressziója jelentős hatással volt különböző neuroinflammatorikus és autoinflammatorikus betegségekben . Ezért ezek a gátlók terápiás potenciállal rendelkezhetnek a rákterápiában, ami további értékelést igényel.

Takano és munkatársai kimutatták az inflammaszóma komplexhez kapcsolódó fehérjék (pl. NLRP3, ASC, IL-1β, IL-18 és kaszpáz-1) magasabb expresszióját oropharyngeális laphámrákos betegeknél (SCC) a kontrollokhoz képest, függetlenül a HPV fertőzési státuszuktól. Mivel az inflammaszómákkal kapcsolatos fehérjék túlterjedése az oropharyngeális SCC-ben független a HPV-fertőzéstől, ez azt jelzi, hogy az inflammaszómák fontos szerepet játszhatnak a daganatellenes immunitás elősegítésében . A közelmúltban a NAIP, az NLRP3, az NLRP4 és az NLRP9 felszabályozását találták hólyagrákos betegeknél a normál kontrollokhoz képest . Ezenkívül megfigyelték, hogy a pro-inflammatorikus citokinek, köztük az IL1β és az NLRP3 jelentősen felfelé szabályozott a zsigeri zsírszövetben a rákos betegek szubkután zsírszövetéhez képest. Az IL1β és az NLRP3 expressziós szintje közvetlenül korrelált a zsírsejtek átlagos átmérőjével (μm) a férfiaknál, de a nőknél nem, és felvetették, hogy az NLRP3 inflammaszóma az elhízással összefüggő metabolikus betegségek új biomarkere lehet, mivel az IL1β és az NLRP3 nagymértékű amplifikációja összefügghet a zsigeri zsírszövet patofiziológiai rendellenességeivel.

Az NLRP3 szintje jelentősen megnövekedett a nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegek humán tüdőmintáiból izolált rákos plazmacitoid dendritikus sejtekben (pDC), mint a normál kontrollokból származó mintákban. Különösen a tumorasszociált pDC-k NLRP3-aktivátorral történő kiváltása megemelkedett IL-1β-szintet okozott.

Számos genetikai tanulmány vizsgálta az NLR jelátviteli útvonal jelentőségét különböző humán rákos megbetegedésekben. Például a hasnyálmirigyrákos betegeknél az rs35829419-NLRP3-polimorfizmus (másik neve Q705K) nagyobb gyakorisággal fordul elő, mint a nem rákos egyéneknél. A Q705K (glutaminból lizinné) a pro-IL-1β túlzott enzimatikus hasadásához vezethet az aktív formává . Wang és munkatársai 383 akut myeloid leukémiás (AML) beteg és 300 kontroll pár között genotipizálták a kiválasztott inflammaszóma kompartment-SNP-ket: rs16944 az IL-1β-ben, rs1946518 az IL-18-ban, Q705K az NLRP3-ban és rs2043211 a CARD8-ban. Az eredmények azt mutatták, hogy csak az IL-18 és az IL-1β variációi voltak kapcsolatban az AML betegek klinikai jellemzőivel és csökkent túlélésével . Hasonló eredményeket figyeltek meg a krónikus myeloid leukémiás (CML) betegeknél is, ahol a genotipizálás kimutatta, hogy az IL-1β-rs16944, az IL-18-rs1946518 és a CARD8-rs2043211 genetikai polimorfizmusai összefüggésbe hozhatók a CML betegek patofiziológiai jellemzőivel és kezelésével. Ezek a variációk a leukémia új prognosztikai és terápiás markereiként alkalmazhatók, ami további értékelést igényel a jövőbeli vizsgálatokban .

Egy másik vizsgálatban az NLRP3 (Q705K és rs10733113), a CARD-8 (rs2043211) és az NLRP1 (rs6502867 és rs12150220) genetikai polimorfizmusainak összefüggését értékelték sporadikus malignus melanomában (MM) szenvedő svéd betegeknél. Az rs35829419A- NLRP3-t hordozó svéd férfiak hajlamosabbak a sporadikus MM-re. Különösen a noduláris melanoma (NM) jelenléte társult az NLRP3-rs35829419-hez és az NLRP1-rs12150220-hoz. Továbbá az NLRP1-rs12150220 1,8-szor gyakoribb volt a világos bőrű női betegeknél (CI:1,04-3,3) . A melanoma asszociációjára vonatkozó ilyen eredményeket azonban nem találták egy brazil kohorszban, annak ellenére, hogy a gyakran kiválasztott SNP-k (Q705K, NLRP1-rs12150220 és CARD-8-rs2043211) gyakorisága hasonló a svéd populációéhoz. Egy eset-kontroll génexpressziós vizsgálatban a CARD8 (rs11672725), NLRP3)rs10754558(NLRP3)rs4612666(NLRP12)rs199475867 (és NLRX1)rs10790286 (variánsok szignifikánsan társultak a GC-vel. A többváltozós regressziós elemzés kimutatta, hogy a CARD8-rs11672725 és az NLRP12-rs2866112 erős rizikófaktor volt a GC és a H. pylori fertőzés szempontjából (OR = 4,8, 95% CI: 1,4-16,6; illetve OR = 2,1, 95%CI: 1,2-3,7) .