Abstract
Egy fiatal nő esetéről számolunk be, akinek akut myelogén leukémiás státusza volt az allogén transzplantáció után, és akinél perifériás idegek mentén többszörösen visszatérő klorómák alakultak ki csontvelő-rezidíva hiányában, mindezt sugárkezeléssel kezelték. A beteg jelenleg, közel négy évvel a transzplantáció utáni első kloróma után, betegségmentes. A bemutatott eset egyedülálló a perifériás idegrendszer izolált érintettsége, a transzplantáció utáni ritka előfordulása és a többszörös extramedulláris kiújulás ellenére csontvelőrecesszió nélküli indolens lefolyása miatt.
1. Bevezetés
A kloróma (más néven granulocitaszarkóma vagy myeloid szarkóma) egy ritka, extramedulláris tumor, amely éretlen granulocitasejtekből áll. Először 1811-ben írták le, és zöld színe miatt King 1853-ban a “chloroma” elnevezést adta neki. A leukémiával való kapcsolatát később, 1893-ban állapították meg.
A klorómákról az akut myeloid leukémiában (AML) szenvedő betegek 2,5-9,1%-ánál számoltak be, és a leukémia kialakulásával egyidejűleg, azt követően vagy ritkán azt megelőzően fordulnak elő . A leukémia extramedulláris relapszusának jelenléte gyakran rossz prognózissal jár együtt . A klorómák klinikai manifesztációja változatos, tekintettel a különböző előfordulási helyekre. Az izolált perifériás idegek klorómák általi érintettsége rendkívül ritka, és csak korlátozott számú beszámolóban dokumentált, amely az esetek többségében megelőzi a kiterjedtebb relapszust .
2. Esetjelentés
2004 júniusában egy 21 éves fehér nő szúró lázzal, véraláfutásokkal, légszomjjal és rossz közérzettel jelentkezett. A laboratóriumi leletek 21 700/μl fehérvérsejtszámot mutattak, 47% keringő blasztokkal. Az ezt követő csontvelővizsgálat del(9q)-val járó AML-t mutatott ki. A lumbálpunkció negatív volt az agyi gerincvelői folyadék (liquor) érintettségére. A beteget azonnali kezelésnek vetették alá citarabin (Ara-C) 200 mg/m2 folyamatos infúzióval hét napon át és idarubicinnel 12 mg/m2 naponta három napon át. A csontvelő vizsgálata a 14. napon maradék leukémiát mutatott ki, és a három héttel későbbi ismételt csontvelővizsgálat negatív volt. A beteg ezt követően konszolidatív kezelésben részesült négy ciklus nagy dózisú Ara-C-vel.
A kemoterápia ideje alatt a betegnek fájdalom jelentkezett a bal vállában, amely a könyöktől a bal karon lefelé sugárzott a két ujjpercbe, és zsibbadást okozott a két ujjpercben. A fájdalom előrehaladt, és további vizsgálatokat végeztek, beleértve az elektromiográfiát (EMG), amely összhangban volt az ulnaris neuropátiával. A betegnél a hüvelykujj új, enyhe zsibbadása miatt elvégezték a singcsonti ideg áthelyezését és a karpális alagút felszabadítását. A páciens tünetei a beavatkozás ellenére a bal nagylábujj dorziflexiójának károsodásával, a jobb vádli zsibbadásával, valamint a jobb hüvelyk- és mutatóujj zsibbadásával és gyengeségével súlyosbodtak. Tíz hónappal az első diagnózis felállítása után a társuló fáradtság miatt ismételt csontvelővizsgálatot végeztek, amely összhangban volt a relapszusos AML-sel. A plexus brachialis és az ágyéki gerinc mágneses rezonanciás képalkotása (MRI) kétoldali plexus brachialis érintettségét mutatta ki egy feltételezett kloróma által, valamint a bal és jobb lumbosacralis plexus leukémiás infiltrációját.
A beteg mitoxantron és etopozid kezelést kezdett. Az ismételt csontvelővizsgálat negatív volt, és a plexus brachialis és az ágyéki gerinc ismételt MRI-vizsgálata a leukémiás érintettség megszűnését mutatta. Bár a kezelés után nem végeztek biopsziát a kloróma helyeiről, a rendelkezésre álló képalkotó eljárások, a klinikai javulás és a csontvelő-aspiráció eredményei alapján úgy vélték, hogy a beteg teljes választ kapott a kezelésre. A beteg nem rokon donorral egyező allogén csontvelő-átültetésen esett át. A kondicionáló kezelés 1375 cGy teljes test besugárzást (TBI) tartalmazott napi háromszor 11 frakcióban, a bal brachialis plexus konszolidatív erősítésével 600 cGy napi négy frakcióban. Az erősítésre azért került sor, mert a mikroszkópos maradványbetegséget nem lehetett kizárni. A Graft versus Host Disease (GVHD) profilaxis tacrolimust és metotrexátot tartalmazott.
A transzplantáció utáni ismételt csontvelőaspiráció citogenetikai remissziót mutatott teljes donorkimerizmussal és normális kariotípussal. A beteg központi idegrendszeri (CNS) profilaxisként öt havi adag intratekális Ara-C-t (70 mg) kapott. Az összes liquorminta citopatológiai vizsgálata negatív volt rosszindulatú daganatra. A beteg transzplantáció utáni lefolyását májgombás fertőzések, a felső gasztrointesztinális traktust és a májat érintő GVHD, valamint veseelégtelenség nehezítette, ami nagyon lassú, de fizikailag figyelemre méltó felépülést eredményezett, és végül triatlon edzésben is részesült. A tacrolimust és prednizont is tartalmazó immunszuppresszió alatt a betegnél a jobb mellkasi leukemia cutis alakult ki, amely az immunszuppresszív gyógyszerek elhagyásával teljesen megszűnt. A csontvelő értékelése a bőrbiopszia idején normális kariotípust mutatott ki, minden donor diagnosztikus molekuláris patológiával.
Körülbelül egy évvel a transzplantáció után a betegnél progresszív bal intrinsic kézgyengeség alakult ki, amelyhez egy tapintható tömeg társult a bal felső végtagjában. Az MRI-vizsgálat a musculocutan ideg mentén a biceps brachi klorómájára utalt. A tömeg finom tűs aspirációja leukémiás infiltrációval volt összhangban; a liquoranalízis és a csontvelőaspiráció a perifériás idegbiopszia idején negatív volt a leukémiás érintettségre, és a DNS-primerekkel végzett polimorfizmus-elemzés teljes donor-beültetést mutatott. A beteg 15 frakcióban 3000 cGy sugárterápiában részesült a tömegre, a kezelés befejeztével az elváltozás klinikailag teljesen megszűnt.
Hét hónappal a beteg utolsó sugárkezelésének befejezése után újabb jobb kar- és lábfájdalom jelentkezett nála. Az MRI-felvételeket is tartalmazó kivizsgálás három feltételezett klorómát mutatott ki a jobb könyök (nervus ulnaris), a jobb felső deltoid (nervus axillaris) és a jobb psoas régió (plexus lumbalis) közelében. A jobb oldali psoas-elváltozás biopsziája megegyezett a klorómával (1. ábra); a liquorvizsgálat és a csontvelőbiopszia negatív volt, és a polimorfológiai elemzés nem mutatott ki gazdasejteket. A beteg a harmadik sugárkezelésen esett át a jobb könyök, a jobb deltoid régió és a jobb paraspinalis psoastömeg sugárkezelésével, egyenként 2400 cGy 12 frakcióban. A nyomon követés során minden helyen klinikai és radiográfiai válasz mutatkozott (1. ábra). Három hónappal a kezelés befejezése után a betegnek új fájdalom jelentkezett a bal első és második lábujjában. A képalkotó vizsgálat a bal oldali peronealis ideg klorómájára utalt, amelyre 12 frakcióban 2400 cGy-t kapott.
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
(g)
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
(g)
Újb. a jobboldali singcsonti ideg neurotrop klorómája (a) a kezelés előtti pozitron emissziós tomográfián (PET) piros színnel körvonalazva, amely a (b) hipermetabolikus aktivitás feloldódását mutatja a 24 Gy kezelés után (c) a piros színnel körvonalazott területen. Biopsziával igazolt recidiváló neurotropikus kloróma nagy teljesítményű felvételen Heamtoxilin-Eosin festéssel (d) a jobb oldali psoas izom mentén piros színnel körvonalazva a (e) kezelést megelőző PET-en, amely a 24 Gy kezelés után a (g) piros színnel körvonalazott területen a hipermetabolikus aktivitás feloldódását (f) mutatja.
A beteg teljesen leállította az immunszuppressziót, és további terápia nélkül jól volt, egészen 14 hónappal későbbig, amikor új tömeget tapintott a bal alkarján, amelyet biopsziával vizsgáltak, és amely megegyezett a leukémiás infiltrátummal. A további vizsgálatok nem mutattak ki szisztémás betegséget, a csontvelő vizsgálata teljes donorkimerizmust mutatott, és a liquor nem volt érintett. A beteg neurológiailag tünetmentes volt; a neurológiai vizsgálat azonban a nervus medianus érintettségére utalt. A bal alkarra 12 frakcióban 2400 cGy sugárkezelést alkalmaztak, amely klinikai rendeződést eredményezett. A többszörös kiújulás és a sugárkezelés ellenére a beteg kiváló fizikai állapotban maradt, és továbbra is részt vett triatlonban és országúti versenyeken.
Annak ellenére, hogy a beteg néhány hónappal korábban CD3+ sejtek/kg kis dózisú donor limfocita-infúzióban részesült, a betegnél körülbelül egy évvel az utolsó sugárkezelés után a jobb alsó végtag gyengesége alakult ki a femorális eloszlás mentén. Az MRI, a számítógépes tomográfia (CT) és a pozitronemissziós tomográfia (PET) a jobb combideg klorómájára utalt, amely a jobb lágyékcsatornába nyúlt (2. ábra). A beteg újabb 2400 cGy-s kezelésben részesült 12 frakcióban, kúppal lefelé, hogy elkerüljék az átfedést a korábbi sugárzási mezővel (jobb oldali psoas chloroma). A kezelés során klinikai javulás volt megfigyelhető, a kezeléshez társuló toxicitás nélkül. Az ismételt MRI egy hónappal a kezelés után teljes gyógyulást mutatott.
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
A jobb combideg neurotropikus klorómája vörössel körvonalazva a (a) kezelést megelőző pozitronemissziós tomográfián (PET) és (b) koronális komputertomográfiás (CT) képalkotáson, a (c) CT-alapú kezelési mező vörössel körvonalazott.
A legutóbbi sugárkezelés befejezése óta nem kapott további terápiát, és nem mutatkozott a kloróma vagy a leukémia kiújulására utaló jel; a beteg azt tervezi, hogy folytatja a triatlonedzést.
3. Megbeszélés
A klorómák leggyakoribb lokalizációi a bőr, a lágyrészek, a csont, a csonthártya és a nyirokcsomók . A központi idegrendszer (CNS) érintettsége ritka, de számos esetismertetésben leírták már . Ezzel szemben az izolált perifériás idegrendszeri (PNS) érintettség epidurális vagy leptomeningeális érintettség nélkül rendkívül ritka. A szakirodalom átfogó áttekintése mindössze négy ilyen esetet dokumentál . Három esetben a beteg leukémiája rövid időn belül kiújult a liquorban vagy a csontvelőben, ami halálhoz vezetett; a negyedik esetben a boncolás során leukémiás sejteket találtak a szemekben, de a liquorban vagy a csontvelőben nem.
Az allogén transzplantációt követően kialakuló klorómák előfordulását a transzplantáción átesett betegek 0,2-1,3%-ánál jelentették, összességében rossz túléléssel . Érdekes módon ebben a két retrospektív sorozatban a klorómák nagy része (48%) a CNS struktúrákban és a petefészkekben fordult elő, ami arra utal, hogy a klorómák olyan menedékhelyeken keletkezhetnek, ahol a leukémiás sejtek túlélik a kemoradioterápiás kezelést. Az allogén transzplantációt követő klorómák kezelése ellentmondásos. A második transzplantációval történő agresszív kezelés egy lehetőség; ennek hatékonysága és biztonságossága azonban nem bizonyított. A donor limfociták infúzióját is megkísérelték, ami néhány kiválasztott esetben klinikailag ígéretesnek bizonyult. A helyi sugárterápiát is alkalmazták palliációra .
A jelen esetben a PNS transzplantáció előtti és utáni érintettsége arra utal, hogy a perifériás idegek menedékhelyként szolgálnak. A leukémiás sejtek a CNS struktúrákban és a herékben, amelyek inherens gátakkal rendelkeznek , köztudottan elkerülik a szisztémás terápiát. A vér-ideg gát megléte magyarázatot adhat arra, hogy az akut leukémia kiújulása a perifériás idegekben megmaradt leukémiás sejtekből eredhet. Az intrathecális kemoterápia beadása és a férfiaknál a TBI során a herék fokozásának alkalmazása leküzdheti ezeket a gátakat; a vér-ideg gát megkerülésére azonban nem létezik ilyen módszer. Ezért meglepő, hogy a PNS-ben nem fordul elő több relapszus.
A transzplantációt követő klorómákat hagyományosan a relapszusos szisztémás betegség első manifesztációjának tekintették. Leírták azonban a leukémia ritka izolált extramedulláris relapszusait allogén transzplantációt követően a csontvelő egyidejű érintettsége nélkül . Betegünk esetében az extramedulláris helyek szelektív érintettsége a PNS-hez képest a csontvelőre gyakorolt eltérő kedvező graft versus leukémia (GVL) hatásnak tulajdonítható. Ez kiváló betegségkontrollt eredményezett kizárólag sugárterápiával. A szokatlanul hosszú túlélést, az indolens lefolyást és a csontvelő visszaesésének hiányát ennél a betegnél, az ismételt klorómák ellenére, már korábban leírták ritka esetekben a transzplantáció után . Figyelemre méltó volt betegünknél a leukémia cutis válasza az immunszuppresszió megvonására, ami arra utal, hogy a GVL megfelelő volt a betegség ellenőrzésére a bőrben, egy nem privilegizált szervi helyen.
A klorómák ritka előfordulása, gyakran téves diagnózisa , és változó elhelyezkedése korlátozott klinikai tapasztalatot eredményezett, és így a konszenzusos kezelési irányelvek hiányát. Kezelésükben a sugárkezelés szerepe jellemzően palliatív volt, mivel az alacsony dózisok kiváló betegségkontrollt és tünetmentességet eredményeztek. A régebbi tanulmányokkal ellentétben, amelyek legalább 3000 cGy alkalmazását támogatják, az ezzel az esettel és másokkal kapcsolatos tapasztalataink azt sugallják, hogy 2400 cGy megfelelő. Továbbá, a TBI és a többszörös alacsony dózisú sugárkezelés ellenére a beteg kezeléssel kapcsolatos toxicitása minimális volt, ami arra utal, hogy ebben az esetben a gondosan megtervezett újrasugárzás biztonságos volt. Az ilyen típusú kezelés alkalmazhatóságát hasonló esetekben eseti alapon kell mérlegelni, mivel minden újrasugárzási eset gondos vizsgálatot igényel. Míg a klorómák többsége szisztémás relapszushoz vezet, amely szisztémás terápiát indokol, az elszigetelt, indolens extramedulláris recidívák az allogén transzplantáció folyamatos fejlődésével egyre nagyobb kisebbséget képezhetnek. Az ilyen izolált kiújulások esetében előnyös lehet a sugárkezelés.
Összefoglalva, úgy véljük, hogy ez az eset fontos hozzájárulás a klorómák korlátozott megértéséhez, mivel bizonyítékot szolgáltat arra, hogy a perifériás idegek a leukémiás sejtek menedékhelyeként és a klorómák kiindulópontjaként szolgálhatnak. Ez megkérdőjelezi azt a nézetet, hogy a klorómák mindig megelőzik a szisztémás visszaesést, és azt sugallja, hogy a klorómák kezelésében a palliáción túl a sugárterápiának is egyre nagyobb szerepe lesz. A klorómákkal kapcsolatos további, átfogóbb vizsgálatok indokoltak az optimális kezelés meghatározásához.
Érdekütközések összeférhetetlensége
A szerzőknek nincs kizáró nyilatkozatuk vagy érdekellentétük.