A Prader-Willi-szindróma (PWS) egy genetikai betegség, amelyet a 15. kromoszóma 15q11-q13 régiójában található apai eredetű gének expresszióvesztése okoz. A szindróma fő jellemzői közé tartozik az újszülöttkori hipotónia, a csecsemőkori táplálkozási problémák, a jellegzetes arckifejezés, az értelmi fogyatékosság, a viselkedésbeli változások, a GH-hiány, a hipogonadizmus és a hiperfágia. A hyperphagia korai életkorban elhízáshoz vezet, ami a szövődményeivel együtt a PWS-ben a morbiditás és mortalitás fő oka.1

A PWS az elhízás vezető genetikai oka. Ennek ellenére ritka betegség, előfordulási gyakorisága körülbelül 1:10.000-1:30.000 a lakosság körében.1 Ezért a ritka betegségek csoportjába sorolható, és csak néhány ember érdeklődését próbálja felkelteni. Ez azonban az extrém elhízás modellje, amelynek fő jellemzője a hiperfágia, és ezért kiváló modell az étvágyat szabályozó komplex mechanizmusok vizsgálatára.

A PWS-ben szenvedő gyermekeknél hagyományosan két különböző táplálkozási szakaszról számolnak be: egy csecsemőkori első szakaszról, amelyet táplálkozási és növekedési nehézségek jellemeznek, és egy második szakaszról, amelyben a hiperfágia kezdődik és az elhízás kialakulásához vezet. A folyamat azonban összetettebb, mint amilyennek látszik, és az utóbbi években akár hét különböző fázisról is beszámoltak.2 Ezek közül meg kell jegyezni, hogy – ellentétben azzal, amilyennek tűnhet – a súlygyarapodás megelőzi a hiperfágiát, tehát még a kalóriabevitel növekedése előtt kezdődik.

A PWS-es alanyoknál ráadásul az elhízott és egészséges kontrollokhoz képest a bevitel sebessége folyamatos és állandó, nincs lassulás, így a táplálékfelvétel hosszabb ideig tart. Később fejezik be az evést, és hamarabb éhesek újra. Úgy tűnik, hogy a kulcs a jóllakottság hiánya, nem pedig a túlzott étvágy.3

A jóllakottságot szabályozó perifériás jelek tekintetében az elmúlt évtizedekben különböző peptideket és hormonokat vizsgáltak PWS-es betegeken, felnőtteken és gyermekeken éhomi és posztprandiális körülmények között egyaránt. Egyikük sem okozhatja önmagában a hyperphagiát, de valószínűleg sokuk szerepet játszik annak kialakulásában. Például a PWS-ben jelentkező magas ghrelinszint, egy orexigén hormon normalizálása szomatosztatinkezeléssel nem bizonyítottan csökkenti a táplálékfelvételt ezeknél a betegeknél.4 Hasonlóképpen, bár a pankreász polipeptid (egy anorexigén peptid) éhomi és posztprandiális szintje egyaránt alacsony PWS-es alanyokban, e peptid infúziójának eredménye ellentmondásos.5

A többi anorexigén hatású bélpeptid, például a GLP-1 és a kolecisztokinin tekintetében nem találtak különbséget a PWS-ben szenvedő és a kontrollszemélyek között.6 A PWS és más anorexigén hatású peptidek, például az YY peptid, a pankreász polipeptid vagy az amilin közötti kapcsolat szintén összetett. Egyes tanulmányok a peptid YY csökkent éhgyomri szintjét és csonka posztprandiális választ tudtak kimutatni, ami hozzájárulhat a jóllakottság hiányához, és összefügghet a ghrelin csökkenésének hiányával is.7 Eddig csak egy tanulmányban vizsgálták a PWS-es gyermekek amilinszintjét,8 amely az elhízott kontrollokhoz képest alacsony bevitel utáni szintekről számolt be, ami hozzájárulhat a jóllakottság hiányához. Végül, az agyból származó neurotrofikus faktor (BDNF) szintjéről PWS-es gyermekeknél egyetlen tanulmányban számoltak be.9 A BDNF, egy neurotrofin, amely részt vesz a neuronális fejlődésben és plaszticitásban, az orexigén hormonok gátlásán keresztül a hypothalamus arcuatus magjában az étvágy szabályozásában játszik szerepet. A fent említett vizsgálatban alacsony éhgyomri BDNF-szintet tapasztaltak a PWS-ben szenvedő gyermekeknél az elhízott és egészséges kontrollcsoportokhoz képest.

Központi szinten a postmortem vizsgálatok az oxitocin-szekretáló neuronok (amelyek anorexigén szerepet játszanak) számának és mennyiségének csökkenését észlelték a hypothalamus paraventricularis magjában a PWS-ben szenvedő személyeknél az egészségesekhez képest.10 Más vizsgált neuropeptidekben és receptorokban, például az NPY/AGRP vagy a POMC/CART neuronokban nem találtak változásokat. Az idegrendszeri képalkotó vizsgálatok az adenohypophysis magasságában is eltéréseket mutattak ki PWS-es betegeknél az egészséges alanyokhoz képest, a hátsó agyalapi mirigy radiográfiás hiányát vagy egyéb agyalapi mirigy elváltozásokat.11

Az utóbbi években az olyan technikákat, mint a PET és az MRI alkalmazó funkcionális neuroképalkotás új lehetőségeket nyitott meg az étvágyszabályozásban szerepet játszó agyi régiók vizsgálatára. Így a PWS-ben szenvedő alanyoknál a táplálékfelvétel utáni jóllakottsággal kapcsolatos területek aktivációjának hiányát, valamint az éhséggel és a motivációval kapcsolatos területek (hippokampusz és orbitofrontális kéreg) fokozott aktivációját feltételezték a hiperkalóriás és hipokalóriás ételek megtekintésekor.12 Úgy tűnik, hogy ezeknek a területeknek az aktivációja PWS-ben nem csak az étkezési ingerekre adott válaszreakcióban vagy a posztprandiális állapotban kóros, hanem a bazális állapotban is, amelyben a bevitelben és a jutalmazásban szerepet játszó agyi régiók közötti károsodott összeköttetésről számoltak be.

Amint korábban említettük, e mechanizmusok egyike sem magyarázza önmagában a PWS-ben jelentkező hiperfágiát. A hiperfágia valószínűleg többféle étvágygátló és jóllakottságot szabályozó rendszer diszfunkcióját tükrözi. Az elkövetkező években várhatóan további adatok válnak elérhetővé az étvágyszabályozásban részt vevő perifériás jelekről, különösen azokról, amelyekről jelenleg kevesebb információ áll rendelkezésre, valamint a funkcionális neuroimaging vizsgálatokból származó további információk a folyamatban részt vevő agyi hálózatokról. Így, bár a kirakós játék egyre több darabja ismert, valószínűleg még sok felfedezésre vár, és ami még fontosabb, meg kell találni az ezeket összekapcsoló mechanizmusokat.