Kihívások az endofenotípusok hasznosságával kapcsolatban

Mivel a diagnózisokat a klinikai kezelés és a pszichopatológiai kutatás rutinszerű szempontjaként szerzik be, könnyen, további költségek nélkül beszerezhetők. Az endofenotípus-mérések ezzel szemben jellemzően intenzív laboratóriumi értékelést igényelnek szakképzett személyzet által, drága és időigényes eljárások alkalmazásával, amelyek potenciálisan visszataszítóak a résztvevők számára. A költség-haszon elemzés azt sugallja, hogy a génfelfedezés elősegítése érdekében az endofenotípusoknak olyan tulajdonságokkal kell rendelkezniük, amelyek alkalmazásukat költséghatékonnyá teszik. Ideális esetben genetikailag egyszerűbbnek kell lenniük, mint a klinikai fenotípusoknak, így genetikai felépítésük könnyebben felismerhetővé válik. Olyan genetikai variánsokhoz is társulniuk kell, amelyeknek nagy hatásuk van, de hogy mekkora hatás szükséges ahhoz, hogy egy genetikai variáns gyakorlati hasznossággal bírjon, az vita tárgyát képezi. Ha a hatások ugyanolyan nagyságrendűek, mint a klinikai fenotípusok esetében megfigyeltek, akkor hasonlóan nagy, de sokkal nehezebben beszerezhető konzorciumi alapú megamintákra lesz szükség, ami valószínűleg gyakorlati akadályt jelent.

A kollégáim és én egy sorozatban 17 endofenotípust vontunk ki öt elektrofiziológiai protokollból, beleértve a spontán fejbőrön rögzített elektroenkefalográfiás aktivitást, az agyi eseményhez kapcsolódó potenciálokat egy vizuális inger megkülönböztetési feladatban, a gátló kontroll antisaccade szemkövető mérését, a defensive startle szemvillanási reflex érzelmi modulációját és az elektrodermális aktivációval indexált szimpatikus idegrendszeri arousal-t . Mind a 17 endofenotípus esetében ugyanazokat az a priori elemzéseket alkalmaztuk, és az eredményeket egyszerre tettük közzé, hogy elkerüljük azt a sok problémát, amelyről úgy gondolják, hogy a megismételhetetlen tudományos eredményekért felelős. Több mint 4900 iker- és családtagból álló, nem szűrt, epidemiológiai mintát használtunk, amely nagyjából reprezentatív volt Minnesota állam lakosságára nézve. Ezért az eredmények nem függtek önkényesen előírt felvételi vagy kizárási kritériumoktól, amelyek megnehezíthetik a megismételhetőséget. Vizsgáltuk a gyakori és ritka variánsokat, és empirikusan vezérelt, felfedezésen alapuló elemzéseket, valamint hipotézisvezérelt jelölt gén- és egynukleotid-polimorfizmus (SNP) elemzéseket végeztünk.

Az “SNP-öröklődést” genomszintű komplex tulajdonságelemzéssel értékeltük, amely megerősítette, hogy az azonos endofenotípussal rendelkező, nem rokon egyének közös SNP-ken osztoztak. Ebből arra következtethetünk, hogy ebben a vizsgálati mintában a vizsgált endofenotípusok öröklődtek, és genetikai jelük kimutatható volt a vizsgált SNP-kben. Ennek ellenére nem tudtuk megerősíteni az irodalomban korábban közölt megállapításokat. A legerősebb hatásméretet az antisaccade hiba esetében találtuk, és bár kétségtelenül felfújt, a hatás az antisaccade gátló kontroll varianciájának kevesebb mint 1%-át tette ki. A P300 eseményhez kapcsolódó potenciál – a pozitív agyhullám eltérés, amely körülbelül 300 ms-mal egy váratlan esemény után következik be – több mint fél tucat különböző rendellenességhez kapcsolódik, és az egyik legtöbbet vizsgált és validált endofenotípus. Az általunk a P300 esetében talált legnagyobb hatásmérethez több mint 20 000 egyedből álló mintára lenne szükség ahhoz, hogy a genom-szintű szignifikanciát elérjük. Arra a következtetésre jutottunk, hogy egyik endofenotípusunk sem társult olyan genetikai variánsokhoz, amelyek nagy hatásmérettel rendelkeztek. Az endofenotípusaink poligénikus komplex tulajdonságoknak bizonyultak, akárcsak a klinikai fenotípusok, amelyekkel kapcsolatban állnak. Ebben a tekintetben nagyon hasonlítanak az orvosilag releváns állapotokhoz társított genetikai biomarkerekhez, mint például a koleszterinszint, a csontsűrűség, a testtömegindex és a szívfrekvencia .

A nyugalmi szívfrekvencia kivételével, amely szinte semmilyen figyelmet nem kapott lehetséges endofenotípusként, de amelyet az orvosi biomarkerek kutatói sikeresen társítottak genetikai változatokkal, nincs olyan pszichiátriai endofenotípus, amely széles körben elfogadott, ellenőrzött genetikai változatokkal rendelkezik . Nem mondhatjuk, hogy egy ilyen felfedezés soha nem fog felbukkanni, de azt mondhatjuk, hogy a kis mintaszámú, alulméretezett kutatási stratégia vég nélküli folytatása azzal a várakozással, hogy ez valamilyen áttörő genetikai felismerést fog eredményezni, valószínűleg nem lesz sikeres. Több tízezres nagyságrendű mintákkal képesek lehetnénk feltárni az endofenotípusok genetikai felépítését, de ez valószínűleg jóval nagyobb költséggel járna, mint a kérdőíveken és interjúkon alapuló mérésekre való hagyatkozás.