Benedette Cuffari, M.Sc.Reviewed by Sophia Coveney, B.Sc.

Az új koronavírus, más néven a súlyos akut légzőszervi szindróma 2-es koronavírusa (SARS-CoV-2) elleni megfelelő kezelések és vakcinák kifejlesztése érdekében a kutatók világszerte gondosan megvizsgálták e hatásos vírus minden mikroszkopikus összetevőjét.

Furin proteázok?” />

Image Credit: Kateryna Kon/.com

Ez a kutatás vezetett annak felfedezéséhez, hogy a furin proteáz kulcsszerepet játszhat a SARS-CoV-2 vírus emberi sejtekbe való bejutásának megkönnyítésében.

Mi a proteáz?

A proteáz kifejezés a különféle hidrolitikus enzimek nagy csoportjának leírására szolgál. A proteázokat gyakran jellemzik aktív helyük szerkezete, specifikus reakciómechanizmusuk és hatásuk helye alapján.

Mint sok más enzim, a proteázok is számos biokémiai és fiziológiai folyamatban vehetnek részt a szervezetben, amelyek közvetlenül befolyásolják az egyes sejtek, valamint a szervezet egészének működését.

A proteázok néhány specifikus szerepe a szervezetben a táplálkozás fenntartása, a fehérjeforgalom, a növekedés, az adaptáció, a szabályozás, a sporuláció, a csírázás, a betegség és végül a halál. Becslések szerint az emberi genom több mint 550 különböző proteázt kódol.

Mi a furin?

A eredetileg 1990-ben azonosított furin egy celluláris endoproteáz, amely proteolitikusan aktivál számos proprotein szubsztrátot a patogén ágensektől kezdve a növekedési faktorokig, receptorokig és extracelluláris mátrix fehérjékig.

A többi endoproteázhoz hasonlóan a furin hatásmechanizmusa a peptidek és fehérje szubsztrátok specifikus belső peptidkötéseknél történő hidrolízisének köszönhető.

A furin tevékenysége az élet minden szakaszában kritikus szerepet játszik, kezdve a pro-b ideg növekedési faktor (NGF) feldolgozásával, amely lehetővé teszi a neuronális innerváció létrejöttét a fejlődés során, egészen az élet késői szakaszáig az amiloid demencia során.

Víruspatogenitás a furin által

A furinnak a kórokozók sokféle populációjának aktiválásában betöltött szerepét eredetileg a lépfene-toxin védőantigénjén (PA) és a madárinfluenza-vírus hemagglutininján (HA) végzett biokémiai kísérletek alapján azonosították.

A lépfene expozíciót követően például a furin felelős ennek a toxinnak a hasításáért, ami döntő lépés ahhoz, hogy a toxin pórusokat képezzen a célsejtmembránokban, és végül behatoljon a gazdasejtekbe.

A furin hasonló mechanizmusát használja ki a madárinfluenza-vírus, valamint számos más patogén vírus, köztük a HIV-1, a kanyaró és a légúti szinciális vírus (RSV) virulenciájuk növelésére. Pontosabban, ezek a vírusok gyakran expresszálnak burkológlikoproteineket a felszínükön.

Ezeknek a glikoproteineknek a furin általi hasítása lehetővé teszi az érett és fuzogén burkológlikoprotein kialakulását. Az Ebola Zaire és az Elefántcsontparti törzsekről is kimutatták, hogy burkológlikoproteinjükben egy konszenzusos furinhelyet tartalmaznak, amelyet kapcsolatba hoztak a rendkívül halálos ebolavírus bizonyos citotoxikus hatásaival.

Furin és koronavírusok

A SARS-CoV-2 vírus szerkezetét trimeri transzmembrán spike (S) fehérjék veszik körül, amelyek kritikusnak bizonyultak abban a mechanizmusban, amellyel ez a vírus behatol a gazdasejtekbe.

Az S fehérjében két funkcionális domén létezik, amelyek közé tartozik egy receptor-kötő domén és egy második domén, amely lehetővé teszi, hogy a vírus összeolvadjon a gazdasejtek foszfolipidmembránjával.

A vírus és a sejtmembrán közötti fúzió lehetővé tételéhez általában egy bizonyos típusú proteáz vesz részt; ennek a proteáznak a specifikus jellemzői azonban koronavírusonként eltérőek lehetnek. Például a közel-keleti légzőszervi szindróma (MERS)-CoV vírust körülvevő S fehérje egy furin hasítóhelyet tartalmaz, amely elősegíti e vírus sejtbe jutását.

Viszont a súlyos akut légzőszervi szindróma (SARS)-CoV vírusmolekula S fehérjéje a gazdasejttel való fúzió után nem hasad, ami arra utal, hogy a hasítása azután történik, hogy a vírus már belépett a sejtbe.

Képhitel: Kateryna Kon/.com

Furin és a SARS-CoV-2

Az S fehérjének az angiotenzin-konvertáló enzim 2-hez (ACE2) való kötődését a SARS-CoV-2 emberi sejtekbe való behatolásának kulcsfontosságú mechanizmusaként határozták meg. A SARS-CoV-2 S fehérjéjének vizsgálata során négy redundáns furin hasítóhelyet azonosítottak.

Érdekes, hogy a furin proteázok bőséges mennyiségben fordulnak elő a légutakban, ami arra késztette a kutatókat, hogy felvetik, vajon a SARS-CoV-2 S fehérjének a hámsejtekből való kilépéskor történő hasítása eredményezheti-e annak erősen fertőző és patogén jellegét.

Amellett, hogy információt szolgáltat arra vonatkozóan, hogy a SARS-CoV-2 miért olyan fertőző az emberek között, ezeknek a furinhasadási helyeknek a megszerzése arra vonatkozóan is információt nyújt a kutatóknak, hogy ez a vírus egyáltalán hogyan tudott sikeresen átterjedni a denevérekről az emberre.

Egy nemrégiben végzett vizsgálat során olyan mutáns SARS-CoV-2-t hoztak létre, amely nem rendelkezett a szokásos furinhasadási hellyel. Vizsgálataik során megállapították, hogy a mutáns csökkent megbetegedést okozott, de még így is képes volt némi védelmet nyújtani a szülői SARS-CoV-2 ellen. Az eredmények arra utalnak, hogy a SARS-CoV-2 furin hasítóhelyének kritikus szerepe van a SARS-CoV-2 fertőzésben.

Következtetés

A furin-proteázokkal és a SARS-CoV-2 terjedésében és fertőzésében való részvételükkel kapcsolatos információk nagy része sajnos még korai stádiumban van, és alaposabban kell tanulmányozni.

A furin hasadási helyeknek a SARS-CoV-2 terjedésében való részvételének tanulmányozása a közeljövőben támogathatja a célzott terápiás megközelítések, például a gazdaproteáz gátlók kifejlesztését.

• Alsibai, K. D. (2020). Az angiotenzin-konvertáló enzim 2 és a proteázok expressziója COVID-19 betegeknél: A celluláris FURIN lehetséges szerepe a SARS-CoV-2 patogenezisében. Medical Hypotheses 143. doi:10.1016/j.mehy.2020.109893.
• Braun, E., & Sauter, D. (2019). Furin-mediált fehérjefeldolgozás fertőző betegségekben és rákban. Clinical & Translational Immunology 8(8). doi:10.1002/cti2.1073.
• Johnson, B.A., Xie, X., Bailey, A.L. et al. (2021). A furin hasítóhely elvesztése mérsékli a SARS-CoV-2 patogenezisét. Nature doi.org/10.1038/s41586-021-03237-4
• Thomas, G. (2002). Furin az élvonalban: A fehérjeforgalomtól az embriogenezisig és a betegségekig. Nature Reviews Molecular Cell Biology 3(10); 753-766. doi:10.1038/nrm934.
• Ward, O. P. (2011). Proteázok. Comprehensive Biotechnology 604-615. doi:10.1016/B978-0-444-64046-8.00187-7.

További olvasmányok

• Minden koronavírusos betegség COVID-19 tartalma
• Milyen mutációk okoznak aggodalmat a SARS-CoV-2-ben?
• A globális COVID-19 vakcinázás jelentősége
• A klímaváltozás és a COVID-19
• A COVID-ről szóló áttekintés
• A COVID-ről szóló áttekintés
• .19 vakcinák

Az író

Benedette Cuffari

Miután 2016-ban elvégezte a toxikológia alapképzést két mellékszakkal, spanyol és kémia szakon, Benedette folytatta tanulmányait, és 2018 májusában elvégezte a toxikológia mesterszakot. A doktori iskola alatt Benedette a mekloretamin és a bendamusztin dermatotoxicitását vizsgálta; két nitrogénmustáros alkiláló hatóanyagot, amelyeket a rákellenes terápiában használnak.

Hivatkozások