Benedette Cuffari, M.Sc.Szerkesztette: Emily Henderson, B.Sc.

A DNS-vakcinák, amelyeket gyakran harmadik generációs vakcináknak neveznek, mesterségesen előállított DNS-t használnak arra, hogy immunológiai választ indukáljanak a gazdaszervezetben baktériumok, paraziták, vírusok és potenciálisan rák ellen.

Képhitel: Billion Photos/.com

Hagyományos vakcinák

A világ lakossága számára jelenleg elérhető vakcinák közé tartoznak a kanyaró, mumpsz, rubeola, szezonális influenzavírus, tetanusz, gyermekbénulás, hepatitis B, méhnyakrák, diftéria, pertussis, valamint számos más, a világ egyes régióiban endemikus betegség ellen.

Ezek közül a vakcinák közül sok úgy biztosít immunitást, hogy antigénspecifikus adaptív immunválaszt indukál a naiv gazdaszervezetben.

Pontosabban, ezek a vakcinák a célkórokozóból származó epitópoknak teszik ki az immunrendszert, ami lehetővé teszi, hogy az immunrendszer olyan antitesteket fejlesszen, amelyek képesek felismerni és megtámadni ezt a fertőző ágenst, ha a beoltott gazdaszervezet a jövőben találkozik ezzel a kórokozóval.

Bár a hagyományos vakcinák alapvető fontosságúak számos erősen fertőző betegség terjedésének megakadályozásában, ezen vakcinák előállítása gyakran megköveteli, hogy a kutatók élő kórokozókat kezeljenek. Ezeknek a kórokozóknak a kezelése nemcsak a vakcinát kifejlesztők számára jelenthet biztonsági aggályokat, hanem az ilyen kórokozók általi fertőzés kockázata is aggodalomra ad okot.

A hagyományos vakcinák kifejlesztésével kapcsolatos kihívások számos alternatív vakcinamódszer vizsgálatához vezettek, amelyek fertőző és nem fertőző betegségek esetében egyaránt alkalmazhatók.

Az egyik alternatív vakcina, amely jelentős figyelmet kapott, a DNS-alapú vakcina, amelyet stabilabbnak, költséghatékonyabbnak és könnyebben kezelhetőnek tartanak, mint a hagyományos vakcinákat.

Hogyan működnek a DNS-vakcinák?

A többi vakcinatípushoz hasonlóan a DNS-vakcinák is adaptív immunválaszt váltanak ki. Minden DNS-vakcina alapvető működési elve egy olyan DNS-plazmid használata, amely egy olyan fehérjét kódol, amely abból a kórokozóból származik, amelyben a vakcina célpontja lesz.

A plazmid DNS (pDNS) olcsó, stabil és viszonylag biztonságos, így ez a nem vírusos platform kiváló lehetőségnek tekinthető a génszállításra. A pDNS forrásaként használt különböző vírusvektorok közé tartoznak az onko-retrovírusok, lentivírusok, adenovírusok, adeno-asszociált vírusok és a Herpes simplex-1.

A DNS-vakcina intramuszkuláris (IM) beadásakor a pDNS a myocitákat célozza meg. A DNS-vakcinák szubkután vagy intradermális injekcióval is beadhatók, mindkettő a keratinocitákat célozza meg. Az injekció beadásának helyétől függetlenül a pDNS transzfektálja a miocitákat vagy a keratinocitákat, amelyek ezután a programozott sejthalál egy olyan típusán mennek keresztül, amelyet apoptózisnak neveznek.

Az apoptózison átesett sejt kis, membránhoz kötött fragmentumokat bocsát ki, amelyeket egyébként apoptotikus testeknek neveznek, és amelyek az éretlen dendritikus sejtek (iDC) által a sejttörmelék endocitózisát váltják ki. Az iDC aktivitása ezután beindíthatja az exogén antigének keletkezését, amelyeket kizárólag a II. fő hisztokompatibilitási osztály (MHCII) mutat be.

Az MHCII-hez történő antigénprezentáció aktiválja a segítő CD4+ T-sejteket, amelyek hozzájárulnak a B-sejtek alapozásához, és végül lehetővé teszik a humorális immunválasz létrejöttét. Ez a humorális immunválasz szükséges a CD8+ T-sejtek termelésének aktiválásához.

Amellett, hogy akár a myocitákra, akár a keratinocitákra hat, bármely DNS-vakcina beadási módja transzfektálhatja az injekció beadásának helye közelében található antigénprezentáló sejteket (APC-k) is. Ez a közvetlen transzfekciós útvonal endogén transzgén-expressziót és az antigén párhuzamos prezentációját eredményezi mind az MHCI-n, mind az MHCII-n keresztül, ezáltal CD8+ és CD4+ T-sejteket eredményezve.

Képhitel: New Africa/.com

Milyen DNS-vakcinák vannak jelenleg fejlesztés alatt?

Pillanatnyilag nincs olyan DNS-vakcina, amelyet széles körű emberi alkalmazásra engedélyeztek volna. Azonban mind az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA), mind az Egyesült Államok Mezőgazdasági Minisztériuma (USDA) számos DNS-alapú vakcinát engedélyezett állatgyógyászati felhasználásra, amelyek között szerepel a lovak nyugat-nílusi vírus elleni vakcina, valamint a kutyák melanoma elleni vakcina.

Noha a DNS-alapú vakcinákat még nem engedélyezték a lakossági felhasználásra, számos folyamatban lévő humán klinikai vizsgálat létezik DNS-vakcinákkal kapcsolatban. Az Egyesült Államok Nemzeti Orvosi Könyvtára szerint jelenleg több mint 160 különböző DNS-vakcinát tesztelnek humán klinikai vizsgálatokban az Egyesült Államokban. Becslések szerint e kísérletek 62%-át rák elleni vakcinákra fordítják, 33%-át pedig a humán immundeficiencia vírus (HIV) elleni vakcinákra alkalmazzák.

A DNS-vakcina egyik első klinikai kísérlete a HIV elleni DNS-vakcina lehetséges terápiás és profilaktikus hatásait vizsgálta. Bár ebben a vizsgálatban bizonyos fokú immunogenitást észleltek, szignifikáns immunválaszt nem találtak. A HIV hipervariabilitása lehetővé teszi, hogy ez a vírus több különböző mechanizmuson keresztül támadja meg a gazdaszervezet immunrendszerét.

A HIV elleni DNS-alapú vakcina kifejlesztésére törekvő tudósok ennek következtében felfedezték, hogy a HIV elleni legjobb DNS-vakcina megtervezéséhez több különböző alapozó stratégiát, erősítő hatóanyagot és módosított injekciós ütemtervet kell gondosan értékelni.

Jövőbeli irányok

Noha jelenleg világszerte számos DNS-alapú vakcinát tesztelnek embereken, még mindig számos kihívás áll annak útjában, hogy ez a vakcinamódszer a klinikumba kerülhessen. A DNS-vakcinákkal kapcsolatos egyik legnagyobb kihívás az alacsony immunogenitásuk nagyobb állatokban és emberekben.

A kutatók úgy vélik, hogy egy átlagos méretű emberbe nagyobb mennyiségű, 5 és 20 mg közötti DNS-t kellene beadni ahhoz, hogy a DNS-alapú vakcinák immunogenitása növekedjen. A DNS-alapú vakcinák másik kihívása a transzfekció optimalizálása, amelyet több paraméter, például egy hibrid vírus/eukarióta promóter beépítésével vagy az antigén kodonok optimalizálásával lehetne elérni.

Egy ideális DNS-vakcina együttesen elkerüli az extracelluláris lebomlást, és sikeresen bejut a célsejtek sejtmagjába, hogy hosszú távú immunválaszt indukáljon.

• Malonis R.J., Lai J.R., Vergnolle O. (2020). Peptid alapú vakcinák: Current Progress and Future Challenges (Jelenlegi fejlődés és jövőbeli kihívások). Chemical Reviews 20(6);3210-3229. doi:10.1021/acs.chemrev.9b00472.
• Hobernik, D., & Bros, M. (2018). DNS-vakcinák – milyen messze van a klinikai alkalmazástól? International Journal of Molecular Sciences 19(11). doi:10.3390/ijms19113605.
• Jahanafrooz, Z., Baradaran, B., Mosafer, J., et al. (2020). A rák elleni DNS- és mRNS-vakcinák összehasonlítása. Drug Discovery Today 25(3); 552-560. doi:10.1016/j.drudis.2019.12.003.
• Rezaei, T., Khalili, S., Baradaran, B., et al. (2019). A HIV DNS-vakcinák fejlesztésének legújabb eredményei: Lépésről lépésre történő fejlesztések a klinikai vizsgálatokig. Journal of Controlled Release 316; 116-137. doi:10.1016/j.jconrel.2019.10.045. doi:10.1016/j.jconrel.2019.10.045.

További olvasmányok

• Minden oltóanyag tartalom
• Mi az oltóanyag?
• A vakcinák története
• Oltási rend
• A vakcinák hatékonysága

.

Az

Benedette Cuffari

Miután 2016-ban elvégezte az alapképzést toxikológia szakon, két mellékszakkal, spanyol és kémia szakon, Benedette folytatta tanulmányait, és 2018 májusában elvégezte a toxikológia mesterszakot. A doktori iskola alatt Benedette a mekloretamin és a bendamusztin dermatotoxicitását vizsgálta; két nitrogénmustáros alkiláló hatóanyagot, amelyeket a rákellenes terápiában használnak.

Hivatkozások