A viszketés éjszaka számos szisztémás és bőrgyógyászati betegségben súlyosbodik, ami jelentősen csökkentett életminőségről és alvászavarokról szóló beszámolókat eredményez. Jelenleg az éjszakai viszketésért felelős mögöttes mechanizmusok nem jól ismertek. Az éjszakai viszketés összefügghet a viszketés mediátorainak cirkadián ritmusával és esetleg e ritmusok megzavarásával. A bőr fiziológiájának, például a hőmérsékletnek és a barrierfunkciónak a napszakos változásai is szerepet játszhatnak. Jelenleg az éjszakai viszketés specifikus kezelési lehetőségeinek szűkössége riasztó, és a jövőbeni kutatásoknak foglalkozniuk kell vele. Ez az áttekintés ismerteti az éjszakai pruritushoz kapcsolódó probléma nagyságrendjét, a betegekre gyakorolt hatását, a lehetséges mögöttes mechanizmusokat és végül a kezelési lehetőségeket. Kulcsszavak: éjszakai pruritus; éjszakai viszketés; cirkadián ritmusok; bőrfiziológia; kezelés; mechanizmusok.

(Elfogadva 2007. február 27-én.)

Acta Derm Venereol 2007; 87: 295-298.

Gil Yosipovitch, Department of Dermatology, Wake Forest University Medical Center, Medical Center Boulevard, Winston Salem, North Carolina, 27157, USA. E-mail: [email protected]

A viszketés éjszaka számos szisztémás és bőrgyógyászati betegségben súlyosbodik (1). Ennek az áttekintésnek az a célja, hogy felvázolja az éjszakai viszketéssel kapcsolatos probléma nagyságrendjét, a betegekre gyakorolt hatását, a lehetséges mögöttes mechanizmusokat és a kezelési lehetőségeket.

A gyulladásos bőrbetegségekben, többek között pikkelysömörben (2), atópiás dermatitisben (3) és krónikus idiopátiás urtikáriában (4) szenvedő betegek akár 65%-a számolt be fokozott éjszakai viszketésről. Az olyan bőrbetegségekre, mint a lichen simplex chronicus (5) és a rüh (6) szintén jellemző az éjszakai viszketés. Továbbá szisztémás betegségekben, többek között krónikus veseelégtelenségben (7) és vérképzőszervi rendellenességekben (8) szenvedő betegek is beszámoltak az éjszakai viszketés súlyosbodásáról. Az éjszakai viszketés okozta alvási szokások megzavarása jelentős probléma. Az atópiás dermatitiszben szenvedő gyermekek átlagosan 46 perccel kevesebb időt töltöttek mozdulatlanul vagy alvással, mint a kontrollcsoport tagjai, amit saját otthonukban gyorsulásmérővel mértek (9). Emellett kimutatták, hogy az atópiás dermatitiszben szenvedő felnőtt betegek kevesebbet aludtak, kétszer olyan gyakran ébredtek, és több időt töltöttek ébren ezen ébredési epizódok során, ami a kontrollokhoz képest alacsonyabb általános alváshatékonyságot eredményezett (10). Az alvás mennyiségének és minőségének ez a csökkenése jól dokumentáltan káros hatással van az emberi teljesítményre, hozzájárulva az ingerlékenységhez, a nappali álmossághoz, a funkciózavarhoz és a pszichés problémákhoz (11, 12).

Számtalan tanulmány vizsgálta az éjszakai pruritus és az alvás különböző szakaszai közötti kapcsolatot. Aoki és munkatársai (13) kimutatták, hogy a súlyosan viszkető betegek kevés időt töltöttek mély, nem gyors szemmozgású (non-REM) alvásban (3. és 4. szakasz), és megállapították, hogy a vakarózási epizódok minden alvási szakaszban előfordultak, bár a gyakoriság nagyobb volt az 1. szakaszban a non-REM alvásban. Más vizsgálatok kimutatták, hogy viszkető bőrbetegségben, különösen atópiás dermatitiszben szenvedő betegeknél a viszketés gyakoribb az 1., 2. és REM szakaszban, mint a mély nem-REM alvásban (14, 15).

A viszketés nemcsak az alvást zavarja, hanem hozzájárul a depresszióhoz, az izgatottsághoz, az étkezési szokások megváltozásához és a koncentrációs nehézségekhez is. A szexuális vágy és a szexuális funkció csökkenéséről is beszámolnak sok viszketésben szenvedő beteg körében (2-4). Egy másik fő probléma, hogy a viszketés fokozott bőrgyulladáshoz vezet, ami további viszketést és vakarózást okoz, amit viszketés-kaparás ciklusnak neveznek (16). A betegek sokszor nincsenek tudatában annak, hogy milyen mértékben vakaróznak éjszaka, és ezzel tovább fokozzák a bőrgyulladást. Egyértelműen nyilvánvaló, hogy az éjszakai viszketés jelentős hatással van mind az alvásra, mind az életminőségre.

LEHETSÉGES ALAPMECHANIZMUSOK (I. táblázat)

Az éjszakai pruritusért felelős mögöttes mechanizmusok nem tisztázottak. Az egyik lehetséges magyarázat a bőr hőmérsékletével és a transzepidermális vízveszteséggel (TEWL) kapcsolatos cirkadián ritmusokkal állhat összefüggésben. Kimutatták, hogy a TEWL éjszaka jelentősen megnövekszik, reggel pedig minimális (17). Az esti magasabb TEWL arra utal, hogy az epidermális barrierfunkció ilyenkor nem optimális, ami valószínűleg megkönnyíti az irritáló és viszketést okozó anyagok bejutását. Emellett nemrégiben kimutatták, hogy a TEWL összefügg a viszketés intenzitásával atópiás dermatitiszben szenvedő betegeknél (18), és hogy a stratum corneum aceton/éter és víz általi károsítása vakarózási választ vált ki egérmodellekben (19). A bőrhőmérséklet éjszakai emelkedéséről szóló beszámolók a viszketés éjszakai súlyosbodásának másik hihető magyarázatát adhatják (17). Jelentések szerint a viszketést súlyosbítja a környezeti meleg (2), és feltételezik, hogy a hő az idegvégződésekre gyakorolt hatása révén fokozhatja a viszketésérzetet (20).

A viszketés és a fájdalom összetett kölcsönhatásban áll, amelynek tisztázása még csak most kezdődik. A fájdalom csökkenése viszketést válthat ki, míg egy fájdalmas inger csökkentheti azt. Továbbá a különböző opioidreceptorok eltérő hatással vannak a viszketésre. Mind a μ-opioid receptor agonisták, mind a κ-opioid receptor antagonisták képesek viszketést kiváltani, míg – nem meglepő módon – a μ-receptor antagonisták és a κ-receptor agonisták csökkenthetik azt (21). Ezenkívül kimutatták, hogy az atópiás dermatitiszben szenvedő betegek szérum β-endorfin-koncentrációja szignifikánsan megemelkedett a kontrollokhoz képest (22), és hogy az ilyen betegek epidermiszében a μ-opioidreceptor expressziója jelentősen lefelé szabályozódik (23). Érdekes módon a β-endorfinról is beszámoltak, hogy atópiás dermatitiszes betegeknél összefüggésbe hozható mind a viszketés intenzitásával, mind a betegség súlyosságával (18). Mindezek a megfigyelések relevánsak, tekintettel a fájdalom jól dokumentált cirkadián ritmusára (24). Bár a fájdalomérzet pontos mintázata a különböző betegségfolyamatoknál eltérő, mind az emberi, mind az állati adatok azt mutatják, hogy a β-endorfin és az enkefalinok plazma- és agyi koncentrációjának egyértelmű cirkadián ritmusa van, a csúcsértékek mindig az aktivitási időszakban jelentkeznek (24). Az egyik hipotézis, amely az éjszakai viszketést magyarázza, a különböző opioidokat felszabadító cirkadián ritmus diszfunkcióját foglalja magában, a csúcsértékek az esti órákban jelentkeznek, szemben a reggeli órákkal. Érdekes módon a cirkadián ritmust szabályozó fő hormon, a melatonin napszakos szekréciójának zavaráról már beszámoltak atópiás dermatitiszben szenvedő betegeknél (25).

Az emberi szervezet egyik legfontosabb cirkadián ritmusa a hipotalamusz-hipofízis tengelyt érinti. A kortikoszteroidszintek általában este mélyponton vannak, ami azt jelenti, hogy e hormon gyulladáscsökkentő hatása ilyenkor minimális, ami esetleg lehetővé teszi a gyulladásos bőrbetegségek súlyosbodását. Egy másik fontos cirkadián ritmus a vegetatív idegrendszert (ANS) érinti, ahol a paraszimpatikus tónus éjszaka, a szimpatikus tónus pedig reggel fokozódik (26). Az ANS működésének ez a cirkadián ritmusa feltehetően szerepet játszik az éjszakai asztmában (27), és így szerepet játszhat az atópiás dermatitisz éjszakai viszketéses exacerbációiban is, mivel e két betegségfolyamat között nagy átfedés van.

Az éjszakai pruritus egyéb plauzibilis magyarázatai a citokin és prosztaglandin (PG) cirkadián mintázatának zavarához kapcsolódhatnak. Az interleukin (IL)-2, IL-8 és IL-31 kimutatták, hogy viszketést vált ki, míg az interferon (INF)-γ kedvező hatást mutatott (28). Kimutatták, hogy egészséges önkéntesekben az IL-2 szekréciójának éjszakai növekedése tapasztalható, ami valószínűleg hajlamosabbá teszi a viszketésre érzékenyebb egyéneket (29). Ami a PG-ket illeti, a patkányok diafíziscsontjából történő szekréció napszakos változásáról számoltak be (30). A prosztaciklin kivételével a PGD2, a PGE2 és a tromboxán B2 emelkedett szekréciója az esti és az éjszakai órákban történt. Megjegyzendő, hogy az osteoid osteoma (31) és az osteolitikus metasztatikus rák (32) fájdalmas csontbetegségei szintén a PG-szint emelkedését mutatták ki. Ezenkívül azt feltételezték, hogy a PGD2 és a PGE2 a specifikus prosztanoid DP1, EP3 és EP4 receptorokon keresztül felgyorsítja a mechanikus vakarózás okozta bőrgát sérülésének helyreállítási folyamatát (33). Feltételezzük, hogy a PG cirkadián ritmusa megzavarodott a viszketés éjszakai súlyosbodásában szenvedő betegeknél.

Az éjszakai viszketésnek pszichológiai összetevője is lehet. A viszketés exacerbációit a külső ingerek hiányának (34) és az unalomnak (35) tulajdonították, mindkettő általában az esti órákban és lefekvés előtt fokozódik. Ez a magyarázat magyarázhatja az éjszaka tapasztalt viszketés fokozódását is. Továbbá az éjszakai figyelemelterelés hiánya lehetővé teszi a fokozott töprengést és szorongást, ami viszont mentális stresszhez vezet. Mind a mentális stressz, mind a depresszió bizonyítottan fokozza a viszketés érzékelését (36).

KEZELÉSI LEHETŐSÉGEK (II. táblázat)

Bár többféle gyógymód áll rendelkezésre – mind az over-, mind avény nélkül kaphatóak és vénykötelesek -, amelyek enyhíthetik a nem specifikus viszketést, megdöbbentő az éjszakai viszketés kezelésének szűkössége. Az éjszakai viszketésnek az alvásra és az életminőségre gyakorolt mélyreható hatása miatt egyértelműen szükség van speciális kezelési lehetőségekre. Az orális antihisztaminok hagyományosan a viszketés kezelésének sarokkövei. Bár a nyugtató antihisztaminok altató hatásuk révén szerepet játszhatnak az éjszakai viszketés kezelésében, kevés objektív bizonyíték van arra, hogy a nem nyugtató antihisztaminok enyhítik a viszketést (16, 37, 38). Néha altatókat is felírnak az éjszakai viszketés csökkentése érdekében, de kevés tanulmány vizsgálta hatásosságukat. Érdekes módon Ebata és munkatársai (39) az egyik legszélesebb körben használt benzodiazepin, a nitrazepam hatását vizsgálták az éjszakai vakarózásra. Bár a közvetlen megfigyelés nem mutatott változást a vakarózás teljes idejében, a nitrazepámot szedő betegek jobb alvásról és csökkent vakarózásról számoltak be.

A mirtazapinról kimutatták, hogy csökkenti az éjszakai viszketést krónikus viszketésben szenvedő betegeknél (40). Ez az antidepresszáns antagonistaként hat a noradrenerg α2-receptorokon és az 5-HT2 és 5-HT3 szerotoninreceptorokon, növelve a központi noradrenerg és szerotonerg neurotranszmissziót. H1-antihisztamin tulajdonságai révén szedatív hatással is rendelkezik. Az, hogy e mechanizmusok közül melyik közvetíti a mirtazapin viszketéscsökkentő tulajdonságait, még nem tisztázott, de feltételezik, hogy az α2-adrenerg antagonizmus centrálisan hat a viszketés csökkentésére (40). Tekintettel az opioidoknak az éjszakai pruritusban játszott lehetséges szerepére, a butorfanolnak is kedvező terápiás hatása lehet. Ez a κ-opioid receptor agonista és μ-receptor antagonista már bizonyítottan hatékony a krónikus, nehezen kezelhető viszketés kezelésében (41). Az a tény, hogy ez a gyógyszer szedatív tulajdonságokkal is rendelkezik, potenciálisan nagyon hasznos lehet az éjszakai viszketés kezelésében, és egy nagy prospektív vizsgálat nagy érdeklődésre tartana számot.

Mivel a TEWL összefügg a viszketés intenzitásával atópiás dermatitiszben szenvedő betegeknél, és ez éjszaka fokozódik, a hidratáló és puhító szereknek központi szerepük lehet az éjszakai viszketés kezelésében. Ezek a termékek nemcsak hidratálják a bőrt, hanem egy okkluzív filmet is létrehoznak, amely korlátozza a vízpárolgást. Az alacsony pH-értékű hidratálók különösen hasznosak lehetnek a bőr barrierfunkciójának optimalizálásában azáltal, hogy fenntartják a bőrfelszín normál savas pH-értékét (16). Ezenkívül az alacsony pH-értékű hidratálók további előnyökkel járhatnak a triptáz-aktivitás csökkentése révén, amelyről ismert, hogy aktiválja a proteináz-aktivált receptor-2-t (PAR-2) a bőr idegrostjaiban (42). A helyi kalcineurin-gátlóknak, a takrolimusznak és a pimecrolimusznak szintén lehetséges szerepe van az éjszakai viszketés kezelésében. A takrolimuszról kimutatták, hogy enyhíti az atópiás dermatitis okozta viszketést, bár közvetlen viszketéscsillapító hatása nincs (43). Továbbá a pimecrolimus krémmel végzett kezelés atópiás dermatitiszben szenvedő gyermekeknél olyan bőrjavulást mutatott, amely korrelált az alvás javulásával (44).

Amint fentebb említettük, az éjszakai viszketés összefügghet a mediátorok cirkadián ritmusával és e mintázatok esetleges megzavarásával. A hypothalamusban, közvetlenül a chiasma opticus felett található suprachiasmatikus mag alkotja a cirkadián vagy biológiai óra néven ismert emberi pacemakert (45). Lényeges perifériás bemenetet kap mind a fénytől, mind a melatonintól (46). Ennek eredményeképpen az erős fényt és a melatonint külön-külön és együttesen is alkalmazzák a cirkadián ritmuszavarok, például az előrehaladott és késleltetett alvási fázis szindrómák, a jetlag, a váltott műszakban végzett munka és a szezonális affektív zavar kezelésében (47). A fényterápia és a melatonin tehát szerepet játszhat az éjszakai viszketés kezelésében. A szemre irányuló fényterápiát valóban sikeresen alkalmazták a cholestasis súlyos viszketésének kezelésére (48). Ezenkívül kimutatták, hogy az ellenőrzött hatóanyag-leadású melatonin javítja az alvás minőségét időseknél (49).

CONCLUSION

In summary, az éjszakai pruritus számos szisztémás és bőrbetegségben jelentős problémát jelent. Egyértelműen mélyreható hatással van az alvásra és az életminőségre, és sok klinikus gyakran figyelmen kívül hagyja. Jelenleg nem világosak az éjszakai viszketés súlyosbodásáért felelős mögöttes mechanizmusok. Azt javasoljuk, hogy az éjszakai viszketés összefügg a különböző lehetséges mediátorok cirkadián ritmusával, valamint a bőr hőmérsékletével és a barrierfunkcióval. A specifikus kezelési lehetőségek szűkössége szintén aggodalomra ad okot, és óriási szükség van arra, hogy ezzel a területtel a jövőben foglalkozzunk.

1. Yosipovitch G. Pruritus. An Update. Curr Probl Dermatol 2003; 15: 135-164.

2. Yosipovitch G, Goon A, Wee J, Chan YH, Goh CL. A pruritus prevalenciája és klinikai jellemzői kiterjedt pikkelysömörben szenvedő betegek körében. Br J Dermatol 2000; 143: 969-973.

3. Yosipovitch G, Goon AT, Wee J, Chan YH, Zucker I, Goh CL. Viszketés jellemzői kínai atópiás dermatitiszes betegeknél egy új kérdőív segítségével a viszketés értékelésére. Int J Dermatol 2002; 41: 212-216.

4. Yosipovitch G, Ansari N, Goon A, Chan YH, Goh CL. A pruritus klinikai jellemzői krónikus idiopátiás urtikáriában. Br J Dermatol 2002; 147: 32-36.

5. Koca R, Altin R, Konuk N, Altinyazar HC, Kart L. Alvászavar lichen simplex chronicusban szenvedő betegeknél és kapcsolata az éjszakai vakarózással: esetkontrollvizsgálat. South Med J 2006; 99: 482-485.

6. Chouela E, Abeldano A, Pellerano G, Hernandez MI. A rüh diagnózisa és kezelése: gyakorlati útmutató. Am J Clin Dermatol 2002; 3: 9-18.

7. Dar NR, Akhter A. Az uremiás pruritus klinikai jellemzői hemodialízisben részesülő betegeknél. J Coll Physicians Surg Pak 2006; 16: 94-96.

8. Stadie V, Marsch WC. Viszketési rohamok generalizált hyperhydrosissal, mint a Hodgkin-kór kezdeti tünetei. J Eur Acad Dermatol Venereol 2003; 17: 559-561.

9. Benjamin K, Waterston K, Russell M, Schofield O, Diffey B, Rees JL. Klinikai alkalmazásra alkalmas objektív módszer kidolgozása a vakarózás mérésére atópiás dermatitisben szenvedő gyermekeknél. J Am Acad Dermatol 2004; 50: 33-40.

10. Bender BG, Leung SB, Leung DY. Az alvászavarok aktigráfiai értékelése atópiás dermatitisben szenvedő betegeknél: objektív életminőségi mérőeszköz. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 598-602.

11. Dahl RE, Bernhisel-Broadbent J, Scanlon-Holdford S, Sampson HA, Lupo M. Alvászavarok atópiás dermatitiszes gyermekeknél. Arch Pediatr Adolesc Med 1995; 149: 856-860.

12. Dahl RE. A nem megfelelő alvás hatása a gyermekek nappali kognitív funkcióira. Semin Pediatr Neurol 1996; 3: 44-50.

13. Aoki T, Kushimoto H, Hishikawa Y, Savin JA. Éjszakai vakarózás és kapcsolata a viszkető alanyok alvászavarával. Clin Exp Dermatol 1991; 16: 268-272.

14. Savin JA, Paterson WD, Oswald I, Adam K. Az alvás alatti vakarózás további vizsgálatai. Br J Dermatol 1975; 93: 297-302.

15. Monti JM, Vignale R, Monti D. Alvás és éjszakai pruritus atópiás dermatitisben szenvedő gyermekeknél. Sleep 1989; 12: 309-314.

16. Hajnal A, Yosipovitch G. A viszketés kezelése pikkelysömörben. Dermatol Nurs 2006; 18: 227-233.

17. Yosipovitch G, Xiong GL, Haus E, Sackett-Lundeen L, Ashkenazi I, Maibach HI. A bőr barrier funkciójának időfüggő változásai emberben: transzepidermális vízveszteség, stratum corneum hidratáció, bőrfelszíni pH és bőrhőmérséklet. J Invest Dermatol 1998; 110: 20-23.

18. Lee CH, Chuang HY, Shih CC, Jong SB, Chang CH, Yu HS. Transepidermális vízveszteség, szérum IgE és béta-endorfin mint fontos és független biológiai markerek a viszketés intenzitásának kialakulásában atópiás dermatitisben. Br J Dermatol 2006; 154: 1100-1107.

19. Yosipovitch G. Száraz bőr és a barrierfunkció károsodása a viszketéssel összefüggésben – új felismerések. Int J Cosmet Sci 2004; 26: 1-7.

20. Cormia FE. Kísérleti hisztaminos viszketés. I. Fizikai és pszichológiai tényezők hatása a küszöbreaktivitásra. J Invest Dermatol 1952; 19: 21-34.

21. Ikoma A, Steinhoff M, Stander S, Yosipovitch G, Schmelz M. A viszketés neurobiológiája. Nat Rev Neurosci 2006; 7: 535-547.

22. Glinski W, Brodecka H, Glinska-Ferenz M, Kowalski D. Fokozott béta-endorfin koncentráció a súlyos atópiás dermatitisben szenvedő betegek szérumában. Acta Derm Venereol 1995; 75: 9-11.

23. Bigliardi-Qi M, Lipp B, Sumanovski LT, Buechner SA, Bigliardi PL. Az epidermális mu-opiát receptor expresszió és az idegvégződések változásai krónikus atópiás dermatitisben. Dermatology 2005; 210: 91-99.

24. Labrecque G, Vanier MC. Biológiai ritmusok a fájdalomban és az opioid analgetikumok hatásában. Pharmacol Ther 1995; 68: 129-147.

25. Schwarz W, Birau N, Hornstein OP, Heubeck B, Schonberger A, Meyer C, Gottschalk J. A melatonin szekréció változásai atópiás ekcémában. Acta Derm Venereol 1988; 68: 224-229.

26. Harris CD. Az alvás és az ébrenlét neurofiziológiája. Respir Care Clin N Am 2005; 11: 567-586.

27. Hilton MF, Umali MU, Czeisler CA, Wyatt JK, Shea SA. Az emberi vegetatív idegrendszer endogén cirkadián szabályozása. Comput Cardiol 2000; 27: 197-200.

28. Steinhoff M, Bienenstock J, Schmelz M, Maurer M, Wei E, Biro T. A viszketés neurofiziológiai, neuroimmunológiai és neuroendokrin alapja. J Invest Dermatol 2006; 126: 1705-1718.

29. Lissoni P, Rovelli F, Brivio F, Brivio O, Fumagalli L. Az IL-2, IL-12, IL-6 és IL-10 cirkadián szekréciója a tobozhormon melatonin fény/sötét ritmusával összefüggésben egészséges emberekben. Nat Immun 1998; 16: 1-5.

30. Yosipovitch G, Yosipovitch Z, Harell D, Ashkenazi I, Erman A. A prosztanoid szekréció napszakos ritmusa a csont/csontvelő szervből patkányban. Bone 1995; 17: 79-83.

31. Ciabattoni G, Tamburrelli F, Greco F. Fokozott prosztaciklin bioszintézis osteoid osteomában szenvedő betegeknél. Eicosanoids 1991; 4: 165-167.

32. Shih LY, Shih HN, Chen TH. Osteolitikus metasztatikus tüdő- és emlőrákok csontreszorpciós aktivitása. J Orthop Res 2004; 22: 1161-1167.

33 Honma Y, Arai I, Hashimoto Y, Futaki N, Sugimoto M, Tanaka M, Nakaike S. Prostaglandin D2 és prostaglandin E2 gyorsítja a mechanikus vakarózás által kiváltott bőrgát-szakadás helyreállítását egerekben. Eur J Pharmacol 2005; 518: 56-62.

34. Belgrád MJ. A neuropátiás fájdalom nyomában. Az eloszlás és más nyomok feltárják az okot és a kezelés megközelítését. Postgrad Med 1999; 106: 127-140.

35. Shvartzman P. A fájdalom kezelése. In: Rakel R, editor. Saunders Manual of Medical Practice (Az orvosi gyakorlat kézikönyve). Philadelphia: W.B. Saunders Company, 2000, p. 43-45.

36. o. Krishnan A, Koo J. Psyche, opioidok és viszketés: terápiás következmények. Dermatol Ther 2005; 18: 314-322.

37. Klein PA, Clark RA. Az antihisztaminok hatékonyságának bizonyítékokon alapuló áttekintése a viszketés enyhítésében atópiás dermatitisben. Arch Dermatol 1999; 135: 1522-1525.

38. Krause L, Shuster S. Az antipruritikus gyógyszerek hatásmechanizmusa. BMJ 1983; 287: 1199-1200.

39. Ebata T, Izumi H, Aizawa H, Kamide R, Niimura M. A nitrazepam hatása az éjszakai vakarózásra atópiás dermatitiszben szenvedő felnőtteknél: kettős vak placebokontrollos keresztirányú vizsgálat. Br J Dermatol 1998; 138: 631-634.

40. Hundley JL, Yosipovitch G. Mirtazapin az éjszakai viszketés csökkentésére krónikus viszketésben szenvedő betegeknél: kísérleti vizsgálat. J Am Acad Dermatol 2004; 50: 889-891.

41. Dawn AG, Yosipovitch G. Butorfanol a kezelhetetlen viszketés kezelésére. J Am Acad Dermatol 2006; 54: 527-531.

42. Steinhoff M, Neisius U, Ikoma A, Fartasch M, Heyer G, Skov PS, et al. Proteináz-aktivált receptor-2 közvetíti a viszketést: a viszketés új útvonala az emberi bőrben. J Neurosci 2003; 23: 6176-6180.

43. Ruzicka T, Bieber T, Schopf E, Rubins A, Dobozy A, Bos JD, et al. A tacrolimus kenőcs rövid távú vizsgálata atópiás dermatitisben. European Tacrolimus Multicenter Atopic Dermatitis Study Group. N Engl J Med 1997; 337: 816-821.

44. Leo HL, Bender BG, Leung SB, Tran ZV, Leung DY. A pimecrolimus 1%-os krém hatása a bőr állapotára és az alvászavarokra atópiás dermatitisben szenvedő gyermekeknél. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 691-693.

45. Richardson GS. Az emberi cirkadián rendszer a normális és a rendellenes alvásban. J Clin Psychiatry 2005; 66 Suppl 9: 3-9.

46. Buijs RM, Scheer FA, Kreier F, Yi C, Bos N, Goncharuk VD, Kalsbeek A. A cirkadián funkciók szerveződése: kölcsönhatás a testtel. Prog Brain Res 2006; 153: 341-360.

47. Lewy AJ, Emens J, Jackman A, Yuhas K. A melatonin cirkadián felhasználása az emberben. Chronobiol Int 2006; 23: 403-412.

48. Bergasa NV, Link MJ, Keogh M, Yaroslavsky G, Rosenthal RN, McGee M. A szem felé reflektált fényes fényterápia kísérleti vizsgálata a krónikus májbetegség okozta viszketés kezelésére. Am J Gastroenterol 2001; 96: 1563-1570.

49. Garfinkel D, Laudon M, Nof D, Zisapel N. Az alvásminőség javítása időseknél kontrolláltan felszabaduló melatoninnal. Lancet 1995; 346: 541-544.