A hatásmechanizmus

Az ibutilid egy káliumcsatorna-blokkoló, amely meghosszabbítja a szív akciós potenciáljának 3. fázisát, ami a pitvari és kamrai szívizomsejtek, a pitvar- és kamrai csomó és a His-Purkinje rendszer refraktivitásának növekedését eredményezi.

A szív akciós potenciálja a következő öt szakaszra oszlik:

0. szakasz: gyors depolarizáció

A 0. szakasz során a gyors nátriumcsatornák megnyílnak, amikor a sejt eléri a küszöbértéket, ami a szívizomsejt gyors depolarizációját eredményezi, amely addig folytatódik, amíg az inaktivációs kapuk bezáródnak, így megszűnik a nátriumvezetés. Az inaktivációs kapuk záródását egy időfüggő mechanizmus közvetíti. Az inaktivációs kapuk újranyitása a sejt repolarizációja során történik, kifejezetten a küszöbérték újbóli megközelítésekor.

1. fázis: Korai repolarizáció

A káliumcsatornák megnyílnak, ami a kálium kiáramlását, az úgynevezett tranziens kifelé irányuló áramot (ito) okozza. Az 1. fázis végét a kalcium beáramlás és a kálium kiáramlás közötti egyensúly jellemzi, ami a plató fázishoz vezet.

2. fázis: Plateau

A plató fázis a kalcium beáramlás és a kálium kiáramlás közötti egyensúlyból áll. A kalciumcsatornák L-típusú dihidropiridin-receptor csatornák, amelyek lassan inaktiválódnak. A kalcium vezetőképességét megváltoztató gyógyszerek modulálják ezt a fázist, és a Vaughn-Williams osztályozási rendszer 4. osztályába tartoznak.

A platófázis utolsó szakaszában a késleltetett egyenirányító káliumcsatornák (iKr) megnyílnak, és lehetővé teszik, hogy a kalciumáram csökkenésével a szívizomsejt megkezdje a repolarizációt.

3. fázis: Repolarizáció

A szív akciós potenciáljának 3. fázisában a káliumkiáramlás meghaladja a befelé irányuló kalciumáramot, ami repolarizációt okoz. Amikor a pozitív töltésű káliumionok kimozdulnak a sejtből, helyreáll a szívizomsejt negatív potenciálja. A repolarizációs fázisban három káliumcsatorna vesz részt. Amíg a sejtmembrán depolarizált marad, az iKr és az ito járulnak hozzá leginkább a káliumkiáramláshoz. Ahogy a myocita megközelíti a küszöbértéket, a befelé egyenirányító áram (iK1) csatornák megnyílnak és hozzájárulnak a repolarizációhoz. Bár az iK1 csatornákat “befelé egyenirányítónak” nevezik, a kálium effluxus a kálium elektrokémiai potenciálja miatt következik be, amely a zsinórvezetési egyenletből származik.

Az iButilid egy kálium-blokkoló szer, amely elsősorban a késleltetve egyenirányító káliumcsatornákra (iKr) fejti ki hatását. A káliumcsatornák blokkolásával a 3. fázis megnyúlik, meghosszabbítja a QTc-intervallumot és növeli a pitvari és kamrai szívizomsejtek refrakterességét. Amikor egy myocita az abszolút refrakter periódusban van, egy későbbi akciós potenciál nem tud terjedni, így a tachydysrhythmiával jelentkező betegek szívfrekvenciájának csökkenését okozza.

Az ibutilidról az is kiderült, hogy a repolarizáció korai szakaszában lassú, késleltetett, befelé irányuló nátriumáramot aktivál. Antiaritmiás tulajdonságaihoz azonban elsősorban az iKr csatornák blokkolása járul hozzá.

4. fázis: Nyugalmi

Na+/K+ ATPáz dominál, 4. fázis. Minden három, a sejtből kipumpált Na+ ionra két K+ iont pumpálnak be, ami negatív nyugalmi membránpotenciált eredményez.

A kalcium-ATPáz nevű elsődleges aktív transzporter az intracelluláris kalcium nagy részét visszaszervezi a szarkoplazmatikus retikulumba. A szarkoplazmatikus kalcium-ATPáz szabályozása egy intracelluláris fehérje, a foszfolamban által történik. Amikor a foszfolamban a protein kináz A (PKA) segítségével foszforilálódik, a kalcium-ATPáz aktívvá válik, és a citoszolikus kalciumionokat beépíti a szarkoplazmatikus retikulumba. A következő akciós potenciál során több kalcium szabadul fel a citoszolba, ami fokozott kontraktilitást okoz. Amikor a foszfolamban de-foszforilálódik, gátolja a szarkoplazmatikus kalcium-ATPáz működését.

A fennmaradó kalciumionokat a Na+/Ca++ cserélőn keresztül másodlagos aktív transzporttal pumpálják ki a szívizomsejtekből.

Fontos megjegyezni, hogy a szívizomsejtek Na+/K+ ATPázát farmakológiai úton a szívglikozidok (digoxin) gátolják. A Na+/K+ ATPáz gátlása az intracelluláris Na+ ionok növekedését okozza, és biokémiai változások sorozatához vezet, kezdve a membránhoz kötött Na+/Ca++ cserélők fordított működésével. A Na+/Ca++ cserélők polaritásának megváltozása Na+ kiáramlását és Ca++ beáramlását okozza a Na+/K+ ATPáz aktivitás hiányában a nyugalmi membránpotenciál helyreállítása érdekében. Az intracelluláris kalcium koncentrációjának növekedése felelős a digoxin terápia pozitív inotróp tulajdonságaiért.

Figyelemre méltó EKG-változások

• Szívfrekvencia csökkenése
• A QT-intervallum megnyúlása (torsades de pointes kialakulásának kockázata)