Farmakoterápiás csoport: Szívgyógyászati terápia, egyéb szívgyógyászati készítmények, ATC-kód: C01EB17.

Hatásmechanizmus

Az ivabradin egy tiszta szívfrekvencia-csökkentő szer, amely a szív pacemaker If áramának szelektív és specifikus gátlásával hat, amely a sinuscsomóban a spontán diasztolés depolarizációt szabályozza és szabályozza a szívfrekvenciát. A szívre gyakorolt hatások specifikusak a szinuszcsomóra, nincs hatása az intraatriális, atrioventrikuláris vagy intraventrikuláris vezetési időkre, sem a szívizom kontraktilitására vagy a kamrai repolarizációra.

Az ivabradin kölcsönhatásba léphet az Ih retinális árammal is, amely nagyon hasonlít a szív If áramához. Részt vesz a látórendszer időbeli felbontásában, azáltal, hogy visszafogja a retina válaszát az erős fényingerekre. Kiváltó körülmények között (pl. a fényerő gyors változása) az Ih ivabradin általi részleges gátlása áll a betegek által esetenként tapasztalt fényjelenségek hátterében. A fényjelenségeket (foszféneket) a látómező egy korlátozott területén átmeneti fokozott fényerősségként írják le (lásd 4.8. pont).

Farmakodinamikai hatások

Az ivabradin fő farmakodinamikai tulajdonsága emberben a szívfrekvencia specifikus dózisfüggő csökkenése. A szívfrekvencia-csökkenés elemzése napi kétszer 20 mg-ig terjedő dózisokkal egy platóhatás irányába mutató tendenciát jelez, amely összhangban van a súlyos bradikardia kockázatának csökkenésével 40 bpm alatt (lásd 4.8. pont).

A szokásos ajánlott dózisok mellett a szívfrekvencia-csökkenés nyugalomban és testmozgás közben körülbelül 10 bpm. Ez a szív munkaterhelésének és a szívizom oxigénfogyasztásának csökkenéséhez vezet. Az ivabradin nem befolyásolja az intrakardiális ingerületvezetést, a kontraktilitást (nincs negatív inotróp hatása) vagy a kamrai repolarizációt:

– klinikai elektrofiziológiai vizsgálatokban az ivabradin nem volt hatással az atrioventricularis vagy intraventricularis vezetési időre vagy a korrigált QT-intervallumra;

– bal kamrai diszfunkcióban (30 és 45% közötti bal kamrai ejekciós frakció (LVEF)) szenvedő betegeknél az ivabradin nem volt káros hatással az LVEF-re.

Klinikai hatékonyság és biztonságosság

Az ivabradin antianginális és antiischaemiás hatékonyságát öt kettős vak randomizált vizsgálatban vizsgálták (háromban placebóval szemben, és egy-egyben atenolollal és amlodipinnel szemben). Ezekben a vizsgálatokban összesen 4 111 krónikus stabil angina pectorisban szenvedő beteg vett részt, akik közül 2617-en kaptak ivabradint.

A napi kétszer 5 mg ivabradin a kezelés 3-4 hete alatt hatásosnak bizonyult a terheléses teszt paraméterekre. A hatékonyságot megerősítették a napi kétszer 7,5 mg alkalmazásával. Különösen a napi kétszer 5 mg-hoz viszonyított további előnyét állapították meg egy referencia-kontrollált vizsgálatban az atenolollal szemben: a teljes terhelés időtartama a mélyponton körülbelül 1 perccel nőtt a napi kétszer 5 mg-os kezelés után egy hónappal, és tovább javult közel 25 másodperccel egy további 3 hónapos időszakot követően, a napi kétszer 7,5 mg-ra történő erőltetett titrálással. Ebben a vizsgálatban a 65 éves vagy annál idősebb betegeknél megerősítést nyert az ivabradin antianginális és antiischaemiás előnyei. A napi kétszer 5 és 7,5 mg hatásossága a terheléses vizsgálat paraméterei (teljes terhelés időtartama, a limitáló angina pectoris kialakulásáig eltelt idő, az angina pectoris kialakulásáig eltelt idő és az 1 mm-es ST szegmens depresszióig eltelt idő) tekintetében konzisztens volt a vizsgálatokban, és az anginás rohamok arányának mintegy 70%-os csökkenésével járt együtt. Az ivabradin napi kétszeri adagolási sémája 24 órán keresztül egyenletes hatékonyságot eredményezett.

A 889 beteggel végzett, randomizált, placebokontrollált vizsgálatban a napi egyszeri 50 mg atenolol mellett adott ivabradin további hatékonyságot mutatott az összes ETT-paraméteren a gyógyszeraktivitás mélypontján (12 órával a szájon át történő bevétel után).

Egy 725 beteggel végzett randomizált, placebokontrollált vizsgálatban az ivabradin nem mutatott további hatékonyságot a naponta 10 mg amlodipin mellett a gyógyszeraktivitás mélypontján (12 órával a szájon át történő bevétel után), míg a csúcsponton (3-4 órával a szájon át történő bevétel után) további hatékonyságot mutatott.

Egy 1277 beteggel végzett randomizált, placebokontrollált vizsgálatban, az ivabradin statisztikailag szignifikáns további hatékonyságot mutatott a kezelésre adott válaszra (amelyet úgy határoztak meg, hogy a futópadon végzett ETT során legalább heti 3 anginás roham és/vagy az 1 mm-es ST szegmens depresszióig eltelt idő legalább 60 s-os növekedése) a napi egyszeri 5 mg amlodipin vagy a napi egyszeri 30 mg nifedipin GITS mellett a gyógyszeraktivitás mélypontján (12 órával az ivabradin szájon át történő bevételét követően) egy 6 hetes kezelési időszak alatt (OR = 1.3, 95% CI ; p = 0,012). Az ivabradin nem mutatott további hatékonyságot az ETT-paraméterek másodlagos végpontjainál a gyógyszeraktivitás mélypontjánál, míg a csúcsidőszakban (3-4 órával az ivabradin szájon át történő bevétele után) további hatékonyságot mutatott.

A hatékonysági vizsgálatokban az ivabradin hatékonysága teljes mértékben fennmaradt a 3 vagy 4 hónapos kezelési időszak alatt. Nem volt bizonyíték a kezelés során kialakuló farmakológiai toleranciára (hatékonyságvesztésre), sem a kezelés hirtelen abbahagyását követő rebound-jelenségre. Az ivabradin antianginális és antiischaemiás hatásai a szívfrekvencia dózisfüggő csökkenésével és a nyugalmi és terhelés alatti vérnyomás-gyakorisági szorzat (szívfrekvencia x szisztolés vérnyomás) szignifikáns csökkenésével jártak együtt. A vérnyomásra és a perifériás érellenállásra gyakorolt hatások csekély mértékűek és klinikailag nem voltak jelentősek.

A szívfrekvencia tartós csökkenését mutatták ki az ivabradinnal legalább egy évig kezelt betegeknél (n = 713). Nem észleltek hatást a glükóz- vagy lipidanyagcserére.

Az ivabradin antianginális és anti-ischaemiás hatékonysága megmaradt a cukorbetegeknél (n = 457), a teljes populációhoz képest hasonló biztonsági profil mellett.

A BEAUTIFUL elnevezésű nagy kimeneti vizsgálatot 10917 koszorúér-betegségben és bal kamrai diszfunkcióban (LVEF < 40%) szenvedő betegnél végezték optimális háttérterápia mellett, a betegek 86,9%-a béta-blokkolót kapott. A fő hatékonysági kritérium a kardiovaszkuláris halál, akut MI miatti kórházi kezelés vagy újonnan fellépő vagy súlyosbodó szívelégtelenség miatti kórházi kezelés volt. A vizsgálat nem mutatott különbséget az elsődleges összetett kimenetel arányában az ivabradin csoportban a placebocsoporthoz képest (relatív kockázat ivabradin:placebo 1,00, p = 0,945).

A randomizáláskor tünetes anginával rendelkező betegek post-hoc alcsoportjában (n = 1507) nem azonosítottak biztonsági jelet a kardiovaszkuláris halál, az akut MI miatti hospitalizáció vagy a szívelégtelenség tekintetében (ivabradin 12.0% versus placebo 15,5%, p = 0,05).

A SIGNIFY elnevezésű nagy eredményvizsgálatot 19102 koszorúér-betegségben szenvedő, klinikai szívelégtelenség nélküli (LVEF > 40%) betegen végezték el, optimális háttérterápia mellett. A jóváhagyott posztológiánál magasabb terápiás sémát alkalmaztak (kezdő dózis naponta kétszer 7,5 mg. (≥ 75 éves kor esetén napi kétszer 5 mg) és titrálás napi kétszer 10 mg-ig). A fő hatékonysági kritérium a kardiovaszkuláris halálozás vagy a nem halálos kimenetelű MI összetett értéke volt. A vizsgálat nem mutatott különbséget az elsődleges összetett végpont (PCE) arányában az ivabradin csoportban a placebocsoporthoz képest (relatív kockázat ivabradin/placebo 1,08, p = 0,197). Bradycardia kialakulásáról az ivabradin csoportban a betegek 17,9%-a számolt be (a placebocsoportban 2,1%). Verapamilt, diltiazimet vagy erős CYP 3A4-gátlót a betegek 7,1%-a kapott a vizsgálat során.

A PCE kis mértékű, statisztikailag szignifikáns emelkedését figyelték meg a kiinduláskor II. vagy magasabb CCS osztályba tartozó anginás betegek (n = 12049) előre meghatározott alcsoportjában (éves arányok 3.4% versus 2,9%, relatív kockázat ivabradin/placebo 1,18, p = 0,018), de nem a teljes anginás populáció CCS ≥ I. osztályú alcsoportjában (n = 14286) (relatív kockázat ivabradin/placebo 1,11, p = 0,110).

A vizsgálatban alkalmazott, a jóváhagyottnál magasabb dózis nem magyarázta teljes mértékben ezeket az eredményeket.

A SHIFT vizsgálat egy nagy multicentrikus, nemzetközi, randomizált, kettős vak, placebokontrollos eredményvizsgálat volt, amelyet 6505 felnőtt, stabil krónikus CHF-ben szenvedő (≥ 4 hete), NYHA II-IV. osztályú, csökkent bal kamrai ejekciós frakciójú (LVEF ≤ 35%) és ≥ 70 bpm nyugalmi szívfrekvenciájú betegeken végeztek.

A betegek standard ellátásban részesültek, beleértve a béta-blokkolókat (89%), ACE-gátlókat és/vagy angiotenzin II antagonistákat (91%), diuretikumokat (83%) és antialdoszteron szereket (60%). Az ivabradin csoportban a betegek 67%-a kapott naponta kétszer 7,5 mg-ot. A medián követési idő 22,9 hónap volt. Az ivabradin kezelés a 80 bpm-es kiindulási értékhez képest átlagosan 15 bpm-es szívfrekvencia-csökkenéssel járt. A szívfrekvencia különbsége az ivabradin és a placebo karok között 10,8 bpm volt 28 napon belül, 9,1 bpm 12 hónapon belül és 8,3 bpm 24 hónapon belül.

A vizsgálat klinikailag és statisztikailag jelentős, 18%-os relatív kockázatcsökkenést mutatott ki a kardiovaszkuláris halálozás és a szívelégtelenség súlyosbodása miatti kórházi kezelés elsődleges összetett végpontjának arányában (kockázati arány: 0,82, 95% CI – p<0,0001), amely a kezelés megkezdését követő 3 hónapon belül jelentkezett. Az abszolút kockázatcsökkenés 4,2% volt. Az elsődleges végpontra vonatkozó eredményeket elsősorban a szívelégtelenség végpontjai, a szívelégtelenség súlyosbodása miatti kórházi kezelés (4,7%-kal csökkent abszolút kockázat) és a szívelégtelenség miatti halálozás (1,1%-kal csökkent abszolút kockázat) határozzák meg.

A kezelés hatása az elsődleges összetett végpontra, összetevőire és a másodlagos végpontokra

Az elsődleges végpont csökkenése következetesen megfigyelhető volt, függetlenül a nemtől, a NYHA-osztálytól, az ischaemiás vagy nem ischaemiás szívelégtelenség etiológiájától és a cukorbetegség vagy magas vérnyomás előzményétől.

Az ≥ 75 bpm-es pulzusszámmal rendelkező betegek alcsoportjában (n = 4150) nagyobb csökkenést figyeltek meg az elsődleges összetett végpont 24%-os csökkenésében (kockázati arány: 0,76, 95%-os CI – p<0,0001) és más másodlagos végpontok tekintetében, beleértve az összes okból bekövetkező halálozást (kockázati arány: 0,83, 95%-os CI – p = 0,0109) és a CV halálozást (kockázati arány: 0,83, 95%-os CI – p = 0,0166). A betegek ezen alcsoportjában az ivabradin biztonsági profilja összhangban van a teljes populációéval.

A béta-blokkoló kezelésben részesülő betegek teljes csoportjában szignifikáns hatást figyeltek meg az elsődleges összetett végpontra (kockázati arány: 0,85, 95% CI ). A béta-blokkoló ajánlott céldózisát kapó, ≥ 75 bpm-es pulzusszámmal rendelkező betegek alcsoportjában nem volt statisztikailag szignifikáns előny az elsődleges összetett végpontra (kockázati arány: 0,97, 95% CI ) és más másodlagos végpontokra, beleértve a szívelégtelenség súlyosbodása miatti kórházi kezelést (kockázati arány: 0.79, 95% CI ) vagy a szívelégtelenség miatti halálozás (kockázati arány: 0,69, 95% CI ).

A NYHA-osztály utolsó rögzített értékénél jelentős javulás volt tapasztalható, az ivabradint kapó betegek 887 (28%) esetében javult a helyzet, szemben a placebót kapó 776 (24%) beteggel (p = 0,001).

Egy 97 betegen végzett, randomizált, placebokontrollált vizsgálatban a kúp- és pálcikarendszer, valamint a felszálló látópálya működésének dokumentálására irányuló specifikus szemészeti vizsgálatok (pl. elektroretinogram, statikus és kinetikus látómezők, színlátás, látásélesség) során gyűjtött adatok a krónikus stabil angina pectoris miatt 3 éven át ivabradinnal kezelt betegeknél nem mutattak retinatoxicitást.

Pediatrikus populáció

Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 116 gyermekbeteg (17 hónapos, 36 éves és 63 éves), CHF-ben és dilatatív kardiomiopátiában (DCM) szenvedő gyermekbeteggel, optimális háttérkezelés mellett. 74-en kaptak ivabradint (arány 2:1).

A kezdő adag 0,02 mg/kg bid a hónapos korosztályban, 0,05 mg/kg bid a <40 kg-os években és években, és 2,5 mg bid a ≥ 40 kg-os években és években. Az adagot a terápiás válasz függvényében adaptálták, a maximális adagok 0,2 mg/kg bid, 0,3 mg/kg bid és 15 mg bid voltak. Ebben a vizsgálatban az ivabradint orális folyékony készítmény vagy tabletta formájában adták naponta kétszer. A 2 készítmény közötti farmakokinetikai különbség hiányát mutatta ki egy nyílt, randomizált, két periódusú cross-over vizsgálat 24 felnőtt, egészséges önkéntes személyen.

A 2-8 hetes titrálási időszak alatt az ivabradin csoportban a betegek 69,9%-a ért el 20%-os szívfrekvencia-csökkenést bradycardia nélkül, szemben a placebocsoport 12,2%-ával (Odds Ratio: E = 17,24, 95% CI ).

A 20%-os HRR elérését lehetővé tevő átlagos ivabradin adagok 0,13 ± 0,04 mg/kg bid, 0,10 ± 0,04 mg/kg bid és 4,1 ± 2,2 mg bid voltak az életkori alcsoportokban évek, évek és <40 kg, illetve évek és ≥ 40 kg.

Az átlagos LVEF 31,8%-ról 45,3%-ra nőtt M012-nél az ivabradin csoportban, szemben a placebocsoport 35,4%-ról 42,3%-ra. Az ivabradin betegek 37,7%-ánál javult a NYHA-osztály, szemben a placebocsoport 25,0%-ával. Ezek a javulások statisztikailag nem voltak szignifikánsak.

A biztonságossági profil egy év alatt hasonló volt a felnőtt CHF-betegeknél leírtakhoz.

Az ivabradin hosszú távú hatásait a növekedésre, a pubertásra és az általános fejlődésre, valamint az ivabradinnal végzett terápia hosszú távú hatékonyságát gyermekkorban a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás csökkentésére nem vizsgálták.

Az Európai Gyógyszerügynökség lemondott az ivabradint tartalmazó referenciakészítménnyel a gyermekpopuláció valamennyi alcsoportjában végzett, angina pectoris kezelésére végzett vizsgálatok eredményeinek benyújtásáról.