KLINIKAI FARMAKOLÓGIA

Hatásmechanizmus

Az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) a normál és a rákos sejtek sejtfelszínén egyaránt kifejeződik, és szerepet játszik a sejtek növekedési és proliferációs folyamataiban. Egyes EGFR aktiváló mutációkat (19-es exon deléció vagy 21-es exon L858R pontmutáció) az NSCLC sejtekben azonosítottak, amelyek hozzájárulnak a tumorsejtek növekedésének elősegítéséhez, az apoptózis blokkolásához, az angiogén faktorok termelésének fokozásához és az áttétképződés folyamatainak elősegítéséhez.

A kefitinib reverzibilisen gátolja az EGFR vad típusú és bizonyos aktiváló mutációinak kinázaktivitását, megakadályozza a receptorhoz kapcsolódó tirozin-maradványok autofoszforilációját, ezáltal gátolja a további downstream jelátvitelt és blokkolja az EGFR-függő proliferációt.

A kefitinib kötési affinitása az EGFR 19-es exon deléciós vagy 21-es exon L858R pontmutációjú mutációihoz nagyobb, mint a vad típusú EGFR-hez való affinitása. A gefitinib klinikailag releváns koncentrációban gátolja az IGF és PDGF által közvetített jelátvitelt is; más tirozin-kináz receptorok gátlását nem jellemezték teljes mértékben.

Farmakokinetika

A felszívódás és megoszlás

A gefitinib átlagos orális biológiai hasznosulása 60%, a csúcs plazmaszintek 3-7 órával az adagolás után jelentkeznek. Az élelmiszer nem változtatja meg klinikailag jelentős mértékben a gefitinib biológiai hasznosulását. Az IRESSA adható étellel vagy anélkül. A gefitinib kiterjedten eloszlik a szervezetben, az intravénás adagolást követően az átlagos eloszlási térfogat 1400 l-es állandósult állapotú. A gefitinib in vitro kötődése az emberi plazmafehérjékhez (szérumalbumin és α1-savas glikoprotein) 90%-os, a gyógyszerkoncentrációtól függetlenül. A gefitinib a membránszállító Pglikoprotein (P-gp) szubsztrátja, de nem valószínű, hogy befolyásolja a gefitinib felszívódását, mivel a P-gp magasabb koncentrációknál telítődik.

Metabolizmus és elimináció

A gefitinib kiterjedt májmetabolizmuson megy keresztül emberben, túlnyomórészt a CYP3A4 által. A biotranszformáció három helyét azonosították: az N-propoximorfolinocsoport metabolizmusa, a kinazolin metoxiszubsztituensének demetilációja és a halogénezett fenilcsoport oxidatív defluorinációja. Öt metabolitot azonosítottak teljes mértékben a székletkivonatokban, és a fő aktív komponens a CYP2D6 metabolizmusával keletkező O-desz-metil-fitinib volt, amely a dózis 14%-át tette ki.

A humán plazmában nyolc metabolitot azonosítottak. Csak az O-deszmetil-fetitinibnek van a gefitinibhez hasonló expozíciója. Bár ez a metabolit az izolált enzimes vizsgálatban a gefitinibhez hasonló EGFR-TK-aktivitással rendelkezik, az egyik sejtalapú vizsgálatban a gefitinib hatásosságának csak 1/14-ével rendelkezett.

A gefitinib elsősorban a májban tisztul, a teljes plazmaürítés és az eliminációs felezési idő 48 óra intravénás beadást követően. Az egészséges alanyoknál az AUC alanyok közötti variabilitás (variációs együttható) 67% volt. A gefitinib napi orális adagolása rákos betegeknek kétszeres felhalmozódást eredményezett az egyszeri adag beadásához képest. Az állandósult plazmakoncentrációk a napi adagolást követő 10 napon belül elérhetők. A gefitinib és metabolitjainak kiválasztása túlnyomórészt a széklettel történik (86%), a renális elimináció a beadott adag kevesebb mint 4%-át teszi ki.

Specifikus populációk

Kor, nem, testsúly, etnikum vagy vesefunkció

A populációs farmakokinetikai elemzések szerint a betegek életkora, testsúlya, etnikuma (beleértve a populációkat) vagy kreatinin-clearance (20 ml/min felett) nincs klinikailag jelentős hatással a gefitinib előre jelzett állandósult állapotú trough-koncentrációjára. Az 1. tanulmány populációs farmakokinetikai elemzései azt mutatták, hogy a nők expozíciója 27%-kal magasabb volt, mint a férfiaké; ezt a különbséget azonban nem azonosították más gefitinib klinikai vizsgálatok elemzései során. A betegek nemén alapuló dózismódosítás nem javasolt.

Májelégtelenség

A gefitinib szisztémás expozícióját összehasonlították a májcirrózis miatt enyhe, közepes vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (a Child-Pugh osztályozás szerint) és a normál májfunkciójú egészséges alanyok között (N=10/csoport). Az átlagos szisztémás expozíció (AUC0-∞) 40%-kal nőtt az enyhe károsodásban szenvedő betegeknél, 263%-kal a közepesen károsodott betegeknél és 166%-kal a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Egy vizsgálatban, amelyben 13 májmetasztázisos és mérsékelt májkárosodásban szenvedő beteget hasonlítottak össze 14 májmetasztázisos és normál májfunkciójú beteggel, a gefitinib szisztémás expozíciója hasonló volt .

CYP2D6 gyenge metabolizáló

A CYP2D6 in vitro a gefitinibet O-deszmetil-fitinivé metabolizálja. Egészséges CYP2D6 szegény metabolizálókban az O-deszmetil-fetitinib koncentráció nem volt mérhető, és a gefitinib átlagos expozíciója 2-szer nagyobb volt az extenzív metabolizálókhoz képest. A CYP2D6 szegény metabolizátorok expozíciójának ez a növekedése klinikailag fontos lehet, mivel egyes mellékhatások a gefitinib magasabb expozíciójához kapcsolódnak. Az ismert CYP2D6 rossz metabolizáló genotípusú betegeknél nem javasolt az adag módosítása, de ezeket a betegeket szorosan figyelemmel kell kísérni a mellékhatások szempontjából. A CYP2D6 gátló gyógyszerek hatását a gefitinib farmakokinetikájára nem vizsgálták. Azonban hasonló óvintézkedéseket kell alkalmazni a CYP2D6 gátlók IRESSA-val történő adásakor, mivel ezeknél a betegeknél megnövekedhet az expozíció.

A feltáró expozíciós válaszelemzés az intersticiális tüdőbetegség (ILD) előfordulásának növekedését mutatta ki a gefitinib-expozíció több mint 2-szeres növekedésével .

gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások

Erős CYP3A4 induktor

A CYP3A4 erős induktorának, a rifampicinnek (600 mg QD 16 napon át) és a gefitinibnek az egyidejű alkalmazása (500 mg egyszeri adag a gefitinib beadásának 10. napján) 83%-kal csökkentette a gefitinib átlagos AUC értékét .

CYP3A4-gátló

A CYP3A4 gátló itrakonazol (200 mg QD 12 napon át) és a gefitinib (250 mg egyszeri adag az itrakonazol beadásának 4. napján) egyidejű adása egészséges férfi alanyoknak 80%-kal növelte a gefitinib átlagos AUC értékét .

A gyomor pH-ját befolyásoló gyógyszerek

A ranitidin nagy dózisának nátrium-bikarbonáttal történő együttes alkalmazása (a gyomor pH-jának pH 5,0 felett tartása érdekében) egészséges alanyoknak 47%-kal csökkentette az átlagos gefitinib AUC-t .

A humán májmikroszómás vizsgálatokban a gefitinibnek nem volt gátló hatása a CYP1A2, CYP2C9 és CYP3A4 aktivitására 2-5000 ng/ml közötti koncentrációban. A legmagasabb vizsgált koncentrációban (5000 ng/ml) a gefitinib 24%-kal gátolta a CYP2C19 és 43%-kal a CYP2D6 működését.

A metoprolol, a CYP2D6 szubsztrátjának expozíciója 30%-kal nőtt, amikor a gefitinib adagolás 15. napján (napi 500 mg 28 napon át) adták szolid tumoros betegeknél.

Klinikai vizsgálatok

Nem kissejtes tüdőrák (NSCLC)

1. tanulmány

Az IRESSA hatékonyságát és biztonságosságát az EGFR 19 exon 19 deléciót vagy L858R szubsztitúciós mutációt tartalmazó, áttétes NSCLC-ben szenvedő betegek első vonalbeli kezelésére egy multicentrikus, egykarú, nyitott klinikai vizsgálatban (1. tanulmány) bizonyították. Összesen 106, kezelésre nem hajlamos, metasztatikus EGFR-mutáció-pozitív NSCLC-ben szenvedő beteg kapott IRESSA-t napi egyszeri 250 mg-os adagban a betegség progressziójáig vagy az elviselhetetlen toxicitásig. A fő hatásossági mérőszám a RECIST v1.1 szerinti objektív válaszadási arány (ORR) volt, amelyet egy vak független központi felülvizsgálat (BICR) és a vizsgálóorvosok értékeltek. A válaszadás időtartama (DOR) egy további kimeneti mérőszám volt. A támogatható betegeknek az EGFR 19-es exonjában delécióval vagy L858R, L861Q vagy G719X szubsztitúciós mutációval kellett rendelkezniük, és nem volt T790M vagy S768I mutáció vagy exon 20-as inszerció a tumormintákban, amint azt a klinikai vizsgálatban prospektíven megállapították. 87 beteg tumormintáit retrospektív módon vizsgálták a therascreen® EGFR RGQ PCR Kit segítségével.

A vizsgálati populáció jellemzői a következők voltak: medián életkor 65 év, 75 éves vagy idősebb (25%), 65 évnél fiatalabb (49%), fehér (100%), nő (71%), soha nem dohányzott (64%), WHO PS 0 (45%), WHO PS 1 (48%), WHO PS 2 (7%) és adenokarcinóma szövettan (97%). Hatvan betegnél volt exon 19 deléció (65%), 29 betegnél L858R szubsztitúció (31%), míg két betegnél egy-egy L861Q vagy G719X szubsztitúciós mutációt hordozó tumor.

A kezelés medián időtartama 8,0 hónap volt. Az 1. vizsgálat hatékonysági eredményeit az alábbiakban foglaljuk össze.

3. táblázat – Hatékonysági eredmények az 1. vizsgálatban

.

hatásossági paraméter	BICR1 értékelés (n=106)2	Vizsgálatvezető értékelése (n=106)
Objektív válaszarány3	50%	70%
(95% CI)	(41, 59)	(61, 78)
Teljes válaszadási arány	0.9%	1.9%
Részleges válaszadási arány	49%	68%
A válasz átlagos időtartama (hónap)	6.0	8,3
(95% CI)	(5,6, 11,1)	(7,6, 11.3)
1 BICR, Blinded Independent Central Review 2 17 beteget, akiknél a kiinduláskor a BICR által kimutatott céllézió nem volt jelen, nem reagálónak tekintettek 3 RECIST v 1.1

A válaszadási arány hasonló volt azoknál a betegeknél, akiknek a daganatában EGFR exon 19 deléció és exon 21 L858R szubsztitúciós mutáció volt. Két részleges választ figyeltek meg mindkét olyan betegnél, akiknek a daganatában G719X szubsztitúciós mutáció volt, a válasz időtartama legalább 2,8 hónap, illetve 5,6 hónap volt. Azon két beteg közül, akiknek a daganatában L861Q szubsztitúciós mutáció volt, az egyik szintén részleges választ ért el, a válasz időtartama legalább 2,8 hónap volt.

2. vizsgálat

Az 1. vizsgálat eredményeit egy randomizált, multicentrikus, nyitott vizsgálat (2. vizsgálat) egy alcsoportjának feltáró elemzése támasztotta alá, amelyet metasztatikus adenokarcinóma szövettanú NSCLC-ben szenvedő, első vonalbeli kezelésben részesülő betegeken végeztek. A betegeket randomizálták (1:1), hogy naponta egyszer, szájon át 250 mg IRESSA-t vagy legfeljebb 6 ciklus karboplatin/paclitaxelt kapjanak. A hatékonysági eredmények közé tartozott a progressziómentes túlélés (PFS) és az objektív válaszarány (ORR) a BICR által értékelve.

A részcsoportba tartozó populáció 1217 betegből 186 olyan betegből (15%) állt, akikről az 1. tanulmányban használt klinikai vizsgálatban használt azonos klinikai vizsgálat alapján megállapították, hogy EGFR-pozitívak, és rendelkeztek a BICR által végzett retrospektív értékeléshez rendelkezésre álló radiográfiai felvételekkel. Ebben az alcsoportban 88 IRESSA-val kezelt beteg és 98 karboplatin/paclitaxellel kezelt beteg volt.

Az alcsoport demográfiai és kiindulási jellemzői a következők voltak: a medián életkor 59 év, 75 éves vagy idősebb (7%), 65 évnél fiatalabb (70%), ázsiai (100%), nő (83%), soha nem dohányzott (96%), adenokarcinóma szövettana (100%) és PS 0-1 (94%).

A kezelés medián időtartama az IRESSA-val kezelt betegek esetében 9,8 hónap volt. A PFS kockázati aránya az IRESSA-val kezelt betegeknek kedvezett, a medián PFS 10,9 hónap volt az IRESSA-val kezelt betegeknél és 7,4 hónap a karboplatinnal/paclitaxellel kezelt betegeknél a BICR alapján értékelve. Ezenkívül az objektív válasz aránya 67% (95% CI: 56, 77) volt az IRESSA-val kezelt betegeknél és 41% (95% CI: 31, 51) a karboplatinnal/paclitaxellel kezelt betegeknél a BICR értékelése alapján. A válasz medián időtartama 9,6 hónap volt az IRESSA-val kezelt betegeknél és 5,5 hónap a karboplatin/paclitaxellel kezelt betegeknél.