A szisztémás vashomeosztázist a hepcidin májhormon koordinálja.1 A hepcidin gátolja a vas exportját a sejtes vastranszporter ferroportinon keresztül, ezáltal megakadályozza a vas felszívódását és az újrahasznosított vagy tárolt vas felszabadulását a plazmába, ami a plazma vasszintjének csökkenését eredményezi.2 A hepcidin termelődése gyorsan és nagy dinamikai tartományban változik, hogy biztosítsa a vas homeosztázis fenntartását. A hepcidin szupprimálódik olyan körülmények között, amelyek fokozott vasellátást igényelnek, mint például a stressz erythropoiesis, a hypoxia, a növekedés és a terhesség.43 Ezzel szemben a hepcidin vasterhelés hatására indukálódik, hogy megakadályozza a felesleges vas felhalmozódását, vagy gyulladás hatására, a fertőzésre adott gazdaszervezeti védelmi válasz részeként.65 Bár a hepcidin szinguláris ingerek általi szabályozását jól tanulmányozták, különösen állatmodellekben, még mindig nem ismerjük az ellentétes jelek komplex kölcsönhatását a hepcidin expressziójának és a vashomeosztázis szabályozásában emberben.

A Haematologica e számában Stoffel és munkatársai egy fiatal nőkön végzett prospektív vizsgálatról számolnak be, amelynek célja a vashiányos anaemia és az akut gyulladásos inger relatív hozzájárulásának értékelése a vashomeosztázishoz7 (1. ábra). A jól kontrollált vizsgálatban összesen 46 nő vett részt: 25 nem anémiás és 21 vashiányos vérszegénységben (IDA) szenvedő nő. A nem anémiás társaikhoz képest az anémiás nőknél 2 g/dl-rel alacsonyabb volt a hemoglobin, alacsonyabb a szérumvas, a transzferrin-szaturáció, a ferritin és a test vasraktára, valamint magasabb az eritropoetin és a szérum transzferrin-receptor. A vizsgálatból kizárták a vasanyagcserét befolyásoló zavaró tényezőkkel rendelkező alanyokat, beleértve a már meglévő gyulladást, krónikus betegséget, elhízást, terhességet vagy a vizsgálatot megelőzően és a vizsgálat alatt két hétig tartó vitamin- és/vagy ásványi anyag pótlást. Akut gyulladásos stimulust modelleztek egy influenza/difteéria-tetanusz-pertussis vakcina intramuszkuláris injekciójával minden alany esetében. A gyulladás- és vasmarkereket a kiindulási időpontban, valamint az oltást követő 8, 24 és 36 órában (h) mértük.

1. ábra Stoffel és munkatársai nőkön végzett prospektív vizsgálatának felépítése (A) és eredményei (B).7 A vizsgálatban a vashiányos vérszegénység és az akut gyulladásos ingerek relatív hozzájárulását értékelték a vas homeosztázishoz. h: óra; d: nap.

A vizsgálati személyek Fe-t (a vas nem radioaktív izotópja) tartalmazó tesztétkezéseket is kaptak, ami lehetővé tette az eritrociták Fe-beépülésének, mint a vasfelszívódás mérőszámának értékelését. Az első Fe-étkezés és az első eritrocita Fe-mérés a gyulladásos inger előtt történt (“alaphelyzet”). A második Fe-étkezést 24 órával a vakcina beadása után, a maximális vagy közel maximális IL-6 és hepcidin emelkedés idején adtuk be, majd ezt követte a második eritrocita Fe-mérés . Bár az eritrocita Fe-méréseket 19 nappal az egyes Fe-fogyasztások után végeztük, a következő okok miatt szorosan tükrözniük kell a vasfelszívódást az étkezés elfogyasztásának napján. A nem vassal terhelt emberekben a felszívódott vas nagy része transzferrinre rakódik, és az eritropoézisbe kerül: a ferrokinetikai kísérletek azt mutatták, hogy a Fe elfogyasztását követően a felszívódott radioaktívan jelölt vas körülbelül 82-91%-a kimutatható az eritrocitákban két hét elteltével.98 Továbbá az eritrociták élettartama körülbelül 120 nap, ami jóval hosszabb, mint a Stoffel és munkatársai vizsgálatának időtartama. Így a Fe-vörösvérsejtek újrahasznosításának és az újrahasznosított vasáramlás hepcidin-modulációjának bármilyen zavaró hatása minimális lehetett.

A vakcina beadása mindkét női kohorszban szisztémás gyulladást váltott ki, amit az interleukin-6 (IL-6) – a hepcidin-termelés egyik fő szabályozója – emelkedése tükrözött. Ennek ellenére meglepő különbség volt a hepcidin-válaszban. A szérumhepcidin a nem anémiás csoportban az oltást követő 24 órán belül emelkedett, de az IDA csoportban nem változott. Az IL-6 és a hepcidin szignifikánsan korrelált az oltást követő 24 órában csak a nem anémiás, de az IDA csoportban nem. A szérumvasszint tükrözte a hepcidin-választ: a nem anémiás kohorszban a szérumhepcidin emelkedése a szérumvas csökkenésével járt együtt, míg az IDA-csoportban nem volt megfigyelhető változás a szérumvasban. A szerzők ezért arra a következtetésre jutottak, hogy az IDA során a hepcidin vas és/vagy eritropoetikus aktivitás általi szabályozása felülírja a hepcidin akut gyulladás általi szabályozását. Az eritrociták vas beépülésének mérése Fe-jelölt tesztételekből értékes betekintést nyújtott a vasfelszívódásról az akut gyulladásos inger előtt és után. Az eritrocita vas beépülése minden vizsgált időpontban magasabb volt az IDA-s alanyoknál a nem anémiás alanyokhoz képest, ami a csoport fokozott vasfelszívódását tükrözi. Érdekes módon az eritrociták Fe beépülését a gyulladás egyik csoportban sem befolyásolta, annak ellenére, hogy a nem anémiás nőknél a hepcidinszint emelkedett. Amint a szerzők rámutatnak, az egyik lehetséges magyarázat az, hogy az enterociták kevésbé érzékenyek a hepcidin hatására, mint az újrahasznosító makrofágok.10 Így a hepcidin mérsékelt emelkedése a védőoltást követően a nem anémiás nőknél hypoferrémiát okozhat anélkül, hogy ugyanakkor befolyásolná a duodenalis Fe-felszívódást, mivel a szérum vaskoncentrációját túlnyomórészt a makrofágok vaskivitele határozza meg. Érdekes módon a nem anémiás csoportban az eritrociták Fe-beépülése fordítottan korrelált a szérumhepcidinnel mind a kiindulási (r=-0,792; P<0,001), mind az oltás után (r=-0,708; P<0,001). Ez arra utal, hogy a hepcidin szélesebb koncentrációtartományban valóban modulálja a vasfelszívódást, de az oltás utáni hepcidin-változások túl kicsik voltak ahhoz, hogy hatást gyakoroljanak az enterocitákra.

Ez a vizsgálat az első, amely a hepcidin vas és gyulladás általi dinamikus hierarchikus szabályozását jól kontrollált vizsgálatban tesztelte embereken, és kimutatta, hogy a vashiányos anémia domináns hatást fejtett ki az akut gyulladással szemben ebben a környezetben. Mi az a molekuláris mechanizmus, amely magyarázatot adhat erre a megfigyelésre? A hepcidin promótere csontmorfogenetikus protein (BMP) válaszelemeket (RE) és egy STAT3-RE-t is tartalmaz.11 A vas által közvetített hepcidin-szabályozás a BMP-SMAD útvonalon keresztül történik. Úgy gondolják, hogy a máj sinusoidális endothelsejtjei a máj vasraktárainak arányában szekretálják a BMP2-t és BMP6-ot;1312 ezek a ligandok aztán parakrin módon hatnak, és a hepatocitákon lévő BMP-receptorokhoz és azok társreceptorához, a hemojuvelinhez (HJV) kötődve indukálják a SMAD1/5 foszforilációját. A foszforilált SMAD1/5 komplexet képez az SMAD4-gyel, transzlokálódik a hepatocita magjába, és a BMP-RE-hez kötődve indukálja a hepcidin expresszióját. A hepatocitákon a TfR1/HFE és TfR2 fehérjék által érzékelt holotranszferrinkoncentrációk feltehetően ugyanezt a BMP jelátviteli útvonalat modulálják ezekben a sejtekben. Az alacsony vasraktárak és az alacsony keringő vas (amit ebben a vizsgálatban az IDA-csoportban megfigyeltek) csökkent BMP-szignálást és alacsony szintű hepcidin-átírást eredményeznének. Az alacsony hepcidin ezután lehetővé tenné a fokozott vasfelszívódást és mobilizációt a raktárakból. Fertőzés jelenlétében azonban a megnövekedett vas biohasznosulása hátrányossá válik, mivel a kórokozóknak is szükségük van vasra a proliferációhoz és a túléléshez. A gazdaszervezet védelmének részeként a hepcidin a fertőzés és a gyulladás hatására indukálódik, hogy korlátozza a vas elérhetőségét a kórokozók számára. A hepcidin fertőzés és gyulladás általi szabályozását nagyrészt az IL-6 közvetíti.14 Az IL-6 receptorához, az IL-6Rα-hoz és társreceptorához, a gp130-hoz való kötődése a JAK1/2 foszforilációját eredményezi a hepatocitákban, amely ezután foszforilálja a STAT3-at. Ez ezután dimerizálódik és transzlokálódik a sejtmagba, hogy indukálja a hepcidin expresszióját.

Fontosnak bizonyult, hogy a BMP útvonal a STAT3 útvonallal szinergizálva indukálja a hepcidin transzkripcióját. A BMP-RE megzavarása egy májsejtvonalban csökkentette az IL-6-ra adott hepcidin-választ.15 Egérmodelleken végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a hepcidin indukciója gyulladásra adott válaszként tompul, ha a hepatikus BMP-szignalizációt genetikailag megzavarják.2016. A HJV vagy az ALK3 hiánya megakadályozta a hepcidin in vivo indukcióját akut gyulladásos stimulust (LPS vagy IL-6) követően.17 Hasonlóképpen, Hfe és Tfr2 knockout egerekben a hepcidin indukciója LPS-re adott válaszként szintén tompult.16 Bár ezek az egérkísérletek nem modellezték a vashiányos vérszegénységet, mint amilyet Stoffel és munkatársai7 vizsgálati alanyainál tapasztaltak, az elvi bizonyítékot szolgáltatták arra, hogy a BMP-útvonal fontos szerepet játszik a hepcidin gyulladásra való reagálásában.

Azt azonban még meg kell határozni, hogy a BMP-SMAD jelátvitel feltételezett csökkenését a vizsgálati alanyoknál a vashiány, vagy a vérszegénység és a fokozott erythropoetikus aktivitás, vagy e tényezők kombinációja okozza. A vérszegénység erythropoetin (EPO) szekréciót indukál a vesékben.21 Az EPO viszont a csontvelői erythroblastokra hatva indukálja az erythroferron (ERFE) expresszióját,22 és az ERFE bizonyítottan BMP-csapdaként működik a hepcidin elnyomására.23 Bár az EPO ebben a vizsgálatban az IDA alanyoknál emelkedett volt, a szérum ERFE-szintjét nem mérték, de betekintést nyújthat a vérszegénység hozzájárulására a tompított hepcidin-válaszhoz. Érdekes lenne látni, hogy a vashiány önmagában elegendő-e a hepcidin-indukció megakadályozásához akut gyulladásos stimulációt követően. Valójában a nem anémiás csoport 25 nője közül nyolcról jelentették, hogy vashiányos volt, de nem elemezték őket alcsoportként, hogy meghatározzák az anémia és a vashiány hozzájárulását.

A hepcidin-promóterre érkező jelek konvergenciáján kívül a hepcidin szabályozásában figyelembe veendő másik szempont az egyes jelek relatív ereje és időtartama. Ebben a vizsgálatban a vashiányos anémia viszonylag enyhe (medián hemoglobin 11,3 g/dl), de valószínűleg krónikus volt. A gyulladásos jel mérsékelt és valószínűleg átmeneti volt, az IL-6 körülbelül 2-3-szorosára emelkedett az oltás után a kiindulási értékhez képest. A hepcidin indukció hasonlóan mérsékelt volt: a nem vérszegény csoportban a hepcidinszint 24 órára 2-szeresére emelkedett a kiindulási értékhez képest. Azt, hogy egy erősebb vagy hosszabb ideig tartó gyulladásos inger – például egy aktív fertőzés során – felülírná-e az IDA hepcidinre gyakorolt hatását, még meg kell határozni. Mindazonáltal Stoffel és munkatársaival egyetértésben egy keresztmetszeti vizsgálat, amely a krónikus betegség anémiájában (ACD) szenvedő betegeket hasonlította össze az IDA vagy vegyes ACD/IDA állapotú betegekkel, arról számolt be, hogy a hepcidin szintje az ACD-s betegeknél megemelkedett a kontrollszemélyekhez képest, de a vegyes ACD/IDA állapotú betegeknél az emelkedett IL-6 ellenére a hepcidinszintek hasonlóak voltak az IDA-s betegeknél megfigyeltekhez24.

Végeredményben a Stoffel és munkatársai által embereken végzett, jól megtervezett és jól kivitelezett prospektív vizsgálatból nyert adatok azt a következtetést támasztják alá, hogy vashiányos vérszegénység során, amikor mérsékelt, de átmeneti akut gyulladással szembesülünk, a vasszerzés elsőbbséget élvez a vaskorlátozással szemben. A hepcidin gyulladás által közvetített emelkedésének megakadályozásában az erythropoetikus aktivitás és a vashiány relatív hozzájárulásának molekuláris mechanizmusára és a vashiányra vonatkozó kérdésekre még választ kell adni. Fontos, hogy ez a humán vizsgálat úttörő munkát végez a vashiány és a gyulladás kölcsönhatásainak elemzésében, amely téma nagy jelentőséggel bír a vérszegénység megelőzésére és kezelésére irányuló politikák megtervezése és végrehajtása szempontjából azokban a régiókban, ahol a vashiány, a fertőzés és a gyulladás túlságosan gyakori.

A köszönetnyilvánítások és közzétételek

Támogatási források: NIH Ruth L. Kirschstein National Research Service Award T32-5T32HL072752-13 (VS-nek). EN az Intrinsic LifeSciences részvényese és tudományos tanácsadója.

1. Ganz T. Systemic iron homeostasis. Physiol Rev. 2013; 93(4):1721-1741. PubMedhttps://doi.org/10.1152/physrev.00008.2013Google Scholar
2. Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J. A hepcidin a ferroportinhoz kötődve és annak internalizációját indukálva szabályozza a celluláris vaskiáramlást. Science. 2004; 306(5704):2090-2093. PubMedhttps://doi.org/10.1126/science.1104742Google Scholar
3. Sangkhae V, Nemeth E. Regulation of the Iron Homeostatic Hormone Hepcidin. Adv Nutr. 2017; 8(1):126-136. PubMedhttps://doi.org/10.3945/an.116.013961Google Scholar
4. Nicolas G, Chauvet C, Viatte L. A vasszabályozó hepcidin peptidet kódoló gént vérszegénység, hipoxia és gyulladás szabályozza. J Clin Invest. 2002; 110(7):1037-1044. PubMedhttps://doi.org/10.1172/JCI200215686Google Scholar
5. Cassat JE, Skaar EP. Vas a fertőzésben és az immunitásban. Cell Host Microbe. 2013; 13(5):509-519. PubMedhttps://doi.org/10.1016/j.chom.2013.04.010Google Scholar
6. Arezes J, Jung G, Gabayan V. Hepcidin-indukált hipoferrémiája egy kritikus gazdaszervezeti védelmi mechanizmus a Vibrio vulnificus sziderofil baktériummal szemben. Cell Host Microbe. 2015; 17(1):47-57. PubMedhttps://doi.org/10.1016/j.chom.2014.12.001Google Scholar
7. Stoffel NU, Lazrak M, Bellitir S. The opposing effects of acute inflammation and iron deficiency anemia on serum hepcidin and iron absorption in young women. Haematologica. 2019; 104(6):1143-1149. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2018.208645Google Scholar
8. Marx JJ, Dinant HJ. Ferrokinetika és vörösvérsejtes vasfelvétel idős korban: bizonyíték a máj fokozott vasretenciójára? Haematologica. 1982; 67(2):161-168. PubMedGoogle Scholar
9. Marx JJ. Normális vasfelszívódás és csökkent vörösvérsejtes vasfelvétel idős korban. Blood. 1979; 53(2):204-211. PubMedGoogle Scholar
10. Chaston T, Chung B, Mascarenhas M. Evidence for differential effects of hepcidin in macrophages and intestinal epithelial cells. Gut. 2008; 57(3):374-382. PubMedhttps://doi.org/10.1136/gut.2007.131722Google Scholar
11. Truksa J, Lee P, Beutler E. A hepcidin promóter két BMP-rezisztens eleme, a STAT és a bZIP/HNF4/COUP motívumok kritikusak a BMP, SMAD1 és HJV-rezisztencia szempontjából. Blood. 2009; 113(3):688-695. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2008-05-160184Google Scholar
12. Canali S, Zumbrennen-Bullough KB, Core AB. Az endothelsejtek egerekben a vas homeosztázishoz szükséges csontmorfogenetikus fehérje 6-ot termelnek. Blood. 2017; 129(4):405-414. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2016-06-721571Google Scholar
13. Koch PS, Olsavszky V, Ulbrich F. Angiocrine Bmp2 signaling in murine liver controls normal iron homeostasis. Blood. 2017; 129(4):415-419. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2016-07-729822Google Scholar
14. Nemeth E, Rivera S, Gabayan V. IL-6 mediates hypoferremia of inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin. J Clin Invest. 2004; 113(9):1271-1276. PubMedhttps://doi.org/10.1172/JCI200420945Google Scholar
15. Verga Falzacappa MV, Casanovas G, Hentze MW, Muckenthaler MU. A hepcidin promóterében lévő csontmorfogenetikus fehérje (BMP) -reagáló elem szabályozza a HFE2 által közvetített máj hepcidin expressziót és annak IL-6-ra adott válaszát tenyésztett sejtekben. J Mol Med. 2008; 86(5):531-540. PubMedhttps://doi.org/10.1007/s00109-008-0313-7Google Scholar
16. Wallace DF, McDonald CJ, Ostini L, Subramaniam VN. Tompított hepcidin válasz gyulladásra Hfe és transzferrin receptor 2 hiányában. Blood. 2011; 117(10):2960-2966. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2010-08-303859Google Scholar
17. Fillebeen C, Wilkinson N, Charlebois E, Katsarou A, Wagner J, Pantopoulos K. Hepcidin-mediált hipoferrémiás válasz akut gyulladásra a Bmp6/Hjv/Smad jelátvitel küszöbértékét igényli. Blood. 2018; 132(17):1829-1841. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2018-03-841197Google Scholar
18. Huang H, Constante M, Layoun A, Santos MM. A STAT3 és SMAD4 útvonalak hozzájárulása a hepcidin szabályozásához ellentétes ingerek hatására. Blood. 2009; 113(15):3593-3599. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2008-08-173641Google Scholar
19. Steinbicker AU, Sachidanandan C, Vonner AJ. A csontmorfogenetikus fehérje jelátvitel gátlása csillapítja a gyulladással járó vérszegénységet. Blood. 2011; 117(18):4915-4923. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2010-10-313064Google Scholar
20. Mayeur C, Lohmeyer LK, Leyton P. Az I-es típusú BMP receptor Alk3 szükséges a máj hepcidin génexpressziójának interleukin-6 általi indukciójához. Blood. 2014; 123(14):2261-2268. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2013-02-480095Google Scholar
21. Haase VH. Az eritropoézis szabályozása hipoxia-indukálható faktorok által. Blood Rev. 2013; 27(1):41-53. PubMedhttps://doi.org/10.1016/j.blre.2012.12.003Google Scholar
22. Kautz L, Jung G, Valore EV, Rivella S, Nemeth E, Ganz T. Identification of erythroferrone as an erythroid regulator of iron metabolism. Nature Genet. 2014; 46(7):678-684. PubMedhttps://doi.org/10.1038/ng.2996Google Scholar
23. Arezes J, Foy N, McHugh K. Erythroferrone inhibits the induction of hepcidin by BMP6. Blood. 2018; 132(14):1473-1477. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2018-06-857995Google Scholar
24. Theurl I, Aigner E, Theurl M. A vashomeosztázis szabályozása a krónikus betegségek anémiájában és a vashiányos anémiában: diagnosztikai és terápiás vonatkozások. Blood. 2009; 113(21):5277-5286. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2008-12-195651Google Scholar