Az immuntrombocitopénia genetikai oka nem tisztázott. Ez az állapot akkor lép fel, amikor a szervezet saját immunrendszere hibásan működik, és megtámadja a szervezet szöveteit és szerveit (autoimmunitás). Normális esetben az immunrendszer antitesteknek nevezett fehérjéket termel, amelyek meghatározott idegen részecskékhez és baktériumokhoz kötődnek, megjelölve azokat megsemmisítésre. Immuntrombocitopéniában az immunrendszer kórosan elpusztítja a vérlemezkéket, és a normálisnál kevesebb vérlemezt termel. Az immuntrombocitopéniában szenvedő emberek olyan antitesteket termelnek, amelyek megtámadják a normális vérlemezkéket. A vérlemezkék elpusztulnak és kiürülnek a szervezetből, ami az érintett egyéneknél e sejtek hiányát eredményezi. Ezen antitestek némelyike a csontvelőben a vérlemezkéket termelő sejteket (az úgynevezett megakariocitákat) is érinti, ami a vérlemezkék termelésének csökkenéséhez vezet, tovább csökkentve a vérlemezkék számát a vérben.

Az immuntrombocitopéniában szenvedő emberek egy részénél a kóros immunreakciók egybeeshetnek bizonyos vírusok vagy baktériumok okozta fertőzéssel. Ezeknek az idegen betolakodóknak való kitettség a szervezetet a fertőzés leküzdésére indíthatja, de az immunrendszer tévesen a vérlemezkéket is megtámadja.

Az immuntrombocitopéniában szenvedő emberek egy részénél genetikai eltéréseket (polimorfizmusokat) találtak néhány génben, amelyek növelhetik a kóros immunreakciók kockázatát. Ezeknek a genetikai változásoknak a hozzájárulása az immuntrombocitopénia kialakulásához azonban nem egyértelmű.

Ha az állapot a vérlemezkéknek a szervezet saját immunsejtjei általi célzott elpusztítása miatt alakul ki, azt primer immuntrombocitopéniának nevezzük. A bakteriális vagy vírusfertőzést követő immuntrombocitopénia azért tekinthető elsődlegesnek, mert a fertőzés trombocita-specifikus immunreakciót vált ki, jellemzően egyéb jelek vagy tünetek nélkül. Az immuntrombocitopénia azonban más immunbetegségek jellemzője is lehet, mint például a közös változó immunhiány, amely akkor fordul elő, ha az immunrendszer csökkent mértékben képes megvédeni a szervezetet az idegen betolakodókkal szemben, vagy más autoimmun betegségek, mint például a szisztémás lupus erythematosus. Immuntrombocitopénia más vérbetegségek, többek között a vérképző szövetek rákos megbetegedésének krónikus limfocita leukémia néven ismert formája és a humán immunhiányos vírus (HIV) fertőzés esetén is előfordulhat. Ha az immuntrombocitopénia más rendellenességek jellemzője, az állapotot másodlagos immuntrombocitopéniának nevezzük.