A krónikus stressz korai immunosenezcenciához és fokozott gyulladáshoz vezet
Az immunosenezcenciát jelentősen befolyásolhatja a pszichológiai stressz és a kapcsolódó stresszhormonok. Az immunosenezcencia és a stresszel összefüggő immunológiai változások között hihetetlen hasonlóságok vannak. Valóban, az immunöregedés során megfigyelt legtöbb sejtes és molekuláris változás hasonlóan megtalálható felnőtteknél krónikus stressz alatt vagy orális vagy intravénás glükokortikoidokkal (GC) történő hosszú távú kezelés során . Például a stresszes felnőtteknél a nem stresszes egyénekkel összehasonlítva jelentős tímiás involúciót, csökkent T-sejtek számát és funkcióit, megnövekedett természetes ölősejteket (NK-sejtek) és neutrofileket, magasabb plazma proinflammatorikus citokineket, fokozott oxidatív stresszt és megrövidült telomereket mutattak ki . Ezeket a változásokat stresszes személyeknél fokozott morbiditással és mortalitással hozták összefüggésbe. A túlzott GC-expozíciót követően valóban számos korral összefüggő patológia figyelhető meg, többek között izomsorvadás , csontritkulás/hiperkalcémia , hiperglikémia/hiperlipidémia, ateroszklerózis, 2-es típusú cukorbetegség és súlyos depresszió .
Korábban kimutattuk, hogy a szigorúan egészséges öregedés jelentős pszichológiai stresszel jár. Különösen azt találtuk, hogy a szigorúan egészséges idősek stresszesebbek, szorongóbbak és depressziósabbak, mint a fiatal felnőttek . Ezzel párhuzamosan megnövekedett kortizol : dehidroepiandroszteron (DHEA) arányuk volt a fiatal felnőttekhez képest. A károsodott DHEA-szekréció a kortizol emelkedésével együtt a nyiroksejtek fokozott kitettségét eredményezi a GC-aktivitás káros hatásainak. Valóban fontos kölcsönhatás van az immunrendszer és az endokrin rendszer között, és a megnövekedett kortizol : DHEA arány összefüggést mutatott a csökkent T-sejt proliferációval és a GC-kkel szembeni csökkent sejtérzékenységgel. A DHEA-nak anti-GC hatásai vannak, amelyek pufferelhetik a gyulladás és az oxidatív stressz hatásait . Ebből következik, hogy a megváltozott neuroendokrin funkciók, különösen a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) tengely aktiválásával kapcsolatosak, számos immunöregedési jellemző mögött állhatnak.
A korábbi munkák felvetették az endokrin szeneszcencia és az immunöregedés közötti lehetséges kapcsolatokat, amelyek szerint a gyulladásos citokinek korral járó növekedése befolyásolja a hormonok felszabadulását, és fordítva, az öregedéssel járó hormonális változások befolyásolják a citokin hálózatokat . Valóban, már régóta ismert, hogy a proinflammatorikus citokinek könnyen aktiválhatják a HPA tengelyt fertőzés során és a citokin beadása után . Az aktív kortizol szisztémás termelését az inaktív kortizonból, a kortikoszteroid 11-béta-dehidrogenáz 1 izoenzim (11-β-HSD1) enzim fokozott expresszióján és aktiválásán keresztül, szintén befolyásolják a gyulladásos citokinek. Más tanulmányok a DHEA-termelés életkorral összefüggő csökkenését az IL-6 szérumszintjének emelkedésével hozták összefüggésbe. A megnövekedett kortizol : DHEA arányból eredő relatív GC többlet összefüggésbe hozható a gyulladásos öregedés felgyorsult jellemzőivel. Egy kérdés azonban még megválaszolásra vár: hogyan segítik elő az ilyen erős gyulladáscsökkentő hormonok (azaz a GC-k) a gyulladásos folyamatokat? Először is, a megnövekedett GC-szintek a hasi zsírszövet növekedéséhez vezetnének (ahogyan az öregedés vagy a GC-kezelés során megfigyelhető) és a metabolikus szindróma kialakulásához. Az adipociták és a beszivárgó makrofágok különböző adipokineket (pl. IL-6, IL-18, leptin és TNF-α) választanak ki, amelyek eljutnak a keringésbe, és így hozzájárulhatnak a gyulladáshoz . Másodszor, a krónikusan megnövekedett GC-szintek ellenállóbbá tennék az immunsejteket a szteroidokkal szemben. Az életkorral összefüggő szerzett szteroidrezisztencia a sejteket rosszul reagálnának az endogén GC-k gyulladáscsökkentő hatásaira, és így több perifériás gyulladáshoz vezetnének.
A krónikus stressz és az immunöregedés egymásra helyeződése fontos káros következményekkel jár az idős emberek egészségére nézve. Az öregedés során jelentkező krónikus stressz egyik gyakori modellje a demenciában szenvedő családtag gondozása. A nem gondozókkal összehasonlítva azok az alanyok, akik stroke-ban vagy demenciában szenvedő házastársukról gondoskodnak, több fertőző betegségről számolnak be , rosszabb immunválaszuk van az influenzavírusra , lassú sebgyógyulást mutatnak, nagyobb az enyhe magas vérnyomás kialakulásának kockázata, és nagyobb lehet a koszorúér-betegség kockázata. Ezek a fontos klinikai változások minden bizonnyal összefüggnek az ápolók körében a halálozás relatív kockázatának általános növekedésével.
Az öregedés során fellépő krónikus stressz felgyorsult immuncsökkenéshez vezet. Egy korábbi tanulmány jelezte, hogy az IL-6 szerepet játszhat a megnövekedett morbiditásban az ápolói populációkban . Egy 6 éven át tartó longitudinális vizsgálatban ezek a szerzők megfigyelték, hogy a gondozók átlagos IL-6 növekedési üteme körülbelül négyszer nagyobb volt, mint a nem gondozóké. Az idősek krónikus stresszét a plazma CRP-szintjének további emelkedésével is összefüggésbe hozták . Miller és munkatársai nemrégiben az NF-κB, egy kulcsfontosságú proinflammatorikus transzkripciós faktor fokozott expressziójáról számoltak be az agydaganatos betegek családi gondozóinak sejtjeiben . Korábban kimutattuk, hogy a demens betegek idős gondozóinak csökkent T-sejt proliferációja a megnövekedett kortizolszinthez társulva a nem stresszes idősekhez képest . Továbbá a gondozók limfocitái ellenállóbbak voltak a GC-vel szemben a nem gondozókhoz képest. Összességében ezek az eredmények arra utalnak, hogy a krónikus stressz felgyorsítja a gyulladásos öregedést és a T-sejtek korai öregedési jellemzőihez vezet.
A fokozott oxidatív stresszt szintén összefüggésbe hozták az idősek krónikus stresszével. Bár az oxi-gyulladásos folyamatokat itt a fiziológiai funkciók (beleértve az immunrendszer funkcióit is) életkorral összefüggő hanyatlásával összefüggésben tárgyaltuk, meg kell jegyezni, hogy az egészségesnek maradó idős alanyok oxidatív stressz-szintje hasonló a fiatal felnőttekéhez , vagy legalábbis hasonló antioxidáns védekezőképességgel rendelkeznek. Ezért úgy tűnik, hogy az olyan életmódbeli tényezők, mint a dohányzás, a mozgásszegény életmód és a pszichológiai stressz fontos káros hatással vannak az oxidációra . Számos tanulmány számolt be az akut vagy krónikus pszichológiai stresszhez kapcsolódó megnövekedett oxidatív markerekről emberekben . A major depresszióban és a bipoláris betegségben szenvedő betegeknél is bizonyított a fokozott oxidatív stressz és a rövidebb telomerek . Érdekes módon a hangulatzavarok és a bipoláris betegség jellemzően krónikus, alacsony fokú gyulladással jár, amint azt a proinflammatorikus citokinek és az akut fázisú reaktánsok (pl. CRP) megnövekedett plazmaszintje sugallja . A súlyos depresszió (vagy depressziós állapotok) meglehetősen gyakori az idősebb populációkban, és a stresszel összefüggő oxidatív stressz így felgyorsult sejtöregedéshez és nagyobb gyulladáshoz vezethet. A pszichológiai stresszt, a depressziót és az oxidatív stresszt összekötő mögöttes tényezők még homályosak, de részben a kortizol : DHEA arány növekedése közvetítheti őket.