Hyperimmunoglobulinémia E szindróma (HIES)
A HIES egy ritka immunhiányos betegség, amelyet nagyon magas IgE-szint jellemez atópiás dermatitisz és visszatérő bőr- és sinopulmonális fertőzések mellett.158,159 A Job-szindróma a HIES egyik alcsoportja. Az atópiás dermatitis a betegek 100%-ánál jelentkezik, általában az első 6 hónapban, és változó súlyosságú. Az érintettek gyakran újszülött- vagy csecsemőkorban is jelentkeznek viszkető papulopusztulákkal, különösen az arcon, amelyek az elváltozott bőr biopsziáján eozinofil folliculitist vagy eozinofil dermatitist mutatnak.160
A fertőzések gyakran az élet első 3 hónapjában kezdődnek. A cutan candidiasis szintén korai klinikai tünet lehet (83%).159 A cutan S. aureus-fertőzések excoriált, kérges plakkok, pustulák, furunkulusok, cellulitis, paronychia, lymphangitis vagy tályogok formájában jelentkezhetnek, különösen a nyakon, a fejbőrön, a periorbitalis területeken, az axillákon és az ágyékon (3.31. ábra). A tályogok enyhén erythemásak és érzékenyek, de közel sem olyan mértékben, mint egy normális egyénnél elvárható. Bár néhány betegnél csak a bőr megnyilvánulásai figyelhetők meg,161 a HIES-ben szenvedő betegeknél általában visszatérő bronchitis és pneumoniák fordulnak elő, amelyek empyemát, bronchiectasist és – a betegek 77%-ánál – pneumatocele kialakulását eredményezik. A pneumatocelák általában fennmaradnak, és további baktérium- (pseudomonas) vagy gombafertőzések (aspergillus, scedosporium) helyszínévé válnak. Ritkán masszív hemoptízis következik be. A fertőzés egyéb gyakori helyei közé tartoznak a fülek, a szájnyálkahártyák, az orrmelléküregek és a szemek. A tüdőgyulladáson kívüli zsigeri fertőzések szokatlanok.
A HIES-ben szenvedő betegeknél progresszív arckoponya durvaság alakul ki,158 ami valószínűleg mind a csontos eltéréseket, mind a visszatérő arctályogokat tükrözi. Általában csontritkulás észlelhető, és a betegeknél megnő a csonttörések kockázata, gyakran fel nem ismert vagy kisebb trauma miatt. A 16 éves vagy idősebb betegek 64%-ánál fordul elő skoliózis, és a betegek 70%-ánál az ízületek túlnyújtottságáról számoltak be. A HIES-szindrómához társuló fogászati rendellenességek közé tartozik a tejfogak visszamaradása, a másodlagos fogak kitörésének hiánya és a tejfogak gyökereinek késleltetett reszorpciója. További jellemző a fokális agyi hiperintenzitás és a limfóma fokozott előfordulása.
Autoszomális recesszív HIES ritkábban fordul elő, és a domináns formától a szokatlan fertőzések (mycobakteriális és szalmonella), vírusfertőzések (molluscum, herpesz), neurológiai elváltozások (aneurizma és stroke), valamint az autoimmun problémák (anémia, trombocitopénia és vasculitis) fokozott kockázata különbözteti meg.162
A HIES diagnózisa nagyrészt a klinikai leleteken163 és a nagyon magas IgE-szintek jelenlétén alapul. A diagnózis megerősítésére nincsenek specifikus tesztek, kivéve a HIES-hez kapcsolódó mutációk megtalálását (lásd alább). A betegeknél a poliklonális IgE szintje jelentősen emelkedett. Bár idősebb gyermekeknél és felnőtteknél >2000 IU/ml szint szükséges a diagnózis felállításához, a csecsemőknél a normális IgE-szintek (0-50 IU/ml) lényegesen alacsonyabbak, mint az idősebb gyermekeknél. Az IgE-szintek 10-szeres emelkedése az életkornak megfelelő normális szintek fölé a HIES megfontolását kell, hogy kiváltsa, bár ezek az IgE-szintek gyakoribbak a HIES nélküli atópiás dermatitisben.164 Az érintettek általában S. aureus és candida ellen irányuló IgE-antitestekkel rendelkeznek. Az IgE-szintek nincsenek összefüggésben a klinikai lefolyással, és az érintett felnőtteknél normális szintre csökkenhetnek. A betegek körülbelül 93%-ánál a vér és a köpet eozinofíliás.159 Megfigyeltek kóros polimorfonukleáris leukocita és monocita kemotaxist, de ez időszakos és nem korrelál a fertőzéssel. A sejtközvetített immunitás (Th1-vezérelt) szintén gyakran kóros, és bőrpróbára adott anergiaként, kevert leukocita tenyészetben megváltozott válaszként, valamint specifikus antigénekre, például Candida és tetanuszra adott károsodott blastogén válaszként jelentkezhet. A memória (CD27+) B-sejtek csökkenése a betegek 80%-ánál jelentősen csökken, ellentétben az atópiás dermatitiszben szenvedő és magas IgE-szintű egyénekkel.165
A legtöbb HIES-ben szenvedő egyénnél autoszomális domináns formában fordul elő, amely a transzkripció jelátvivő és aktiváló 3-at (STAT3) kódoló gén mutációjából ered.166,167 Nem minden betegnél fordul elő azonban STAT3 mutáció, és egy második lókuszt is feltérképeztek a 4q kromoszómára.163 A HIES klinikai jellemzőit a STAT3 jelátvitel és a Th17 sejtek fejlődésének rendellenességeinek tulajdonítják, ami az IL-17 és IL-22 elégtelen expressziójához vezet (csökkent antimikrobiális peptidek és ennek következtében S. aureus és candidális fertőzések).168 Az autoszomális recesszív HIES-ben homozigóta mutációkat találtak a STAT3-at aktiváló tirozinkináz 2-ben vagy az aktin citoszkeleton szabályozását végző dedicator of cytokinesisben (DOCK8);169,170 a további klinikai jellemzőket az IL-12 és az interferon α/β citokintermelés további rendellenességeinek tulajdonították.
A HIES-szindrómát meg kell különböztetni számos más rendellenességtől, amelyekben az IgE-szint emelkedett lehet. A leggyakoribb az atópiás dermatitis, amely hasonló gyulladásos bőrjellemzőket és gyakran nagyon magas IgE-szintet mutat, különösen, ha súlyos;164 a HIES-ben a tályogok, a durva arcbőr, a nem bőrfertőzések, valamint a fogászati és csontos rendellenességek egyidejű jelenléte lehetővé teheti a megkülönböztetést. A Wiskott-Aldrich-szindrómát (lásd alább) a bőrön jelentkező petechiákkal és vérzéses epizódokkal járó trombocitopénia alapján lehet megkülönböztetni. Eozinofília és az IgE-szint emelkedése bőrgyulladással együtt a DiGeorge-szindrómában, a súlyos kombinált immunhiány Omenn-szindrómás típusában, graft-versus-host betegségben (GVHD) és szelektív IgA-hiányban szenvedő betegeknél is megfigyelhető.
A HIES terápiájának fő pillére az antistaphylococcus antibiotikum, és a betegeket általában profilaktikusan trimetoprim-szulfametoxazollal kezelik. Ha egyéb bakteriális vagy gombás fertőzések alakulnak ki, a fertőzéseket megfelelő alternatív antibiotikumokkal kell kezelni. A rekombináns interferon-γ ellentmondásos hatékonyságot mutatott. A bőr- és tüdőtályogok gyakran metszést és drénezést igényelnek. A pneumatocelákat sebészileg el kell távolítani, különösen, ha 6 hónapnál hosszabb ideig vannak jelen, a mikrobiális felülfertőződés megelőzése érdekében. Az atópiás dermatitisz fentiekben tárgyalt terápiája a HIES esetében is hasznos; az omalizumab javította egy recalcitráns beteg súlyos dermatitiszét, akinek viszonylag alacsony IgE-szintje volt.171
.