A vérzéses hólyaghurut ritka, ha az ifoszfamidot mesznával együtt adják. Gyakori és dózist korlátozó mellékhatás az enkefalopátia (agyműködési zavar). Ez valamilyen formában a hatóanyagot kapó személyek legfeljebb 50%-ánál fordul elő. A reakciót valószínűleg a klóracetaldehid, az ifoszfamid molekula egyik bomlásterméke közvetíti, amely az acetaldehidhez és a klorálhidráthoz hasonló kémiai tulajdonságokkal rendelkezik. Az ifoszfamid enkefalopátia tünetei az enyhétől (koncentrációs nehézségek, fáradtság) a mérsékelt (delírium, pszichózis) a súlyos (nem konvulzív status epilepticus vagy kóma) tünetekig terjedhetnek. Gyermekeknél ez zavarhatja a neurológiai fejlődést. Az agyon kívül az ifoszfamid a perifériás idegekre is hatással lehet. A reakció súlyossága a National Cancer Institute vagy a Meanwell-kritériumok szerint osztályozható (I-IV. fokozat). A korábbi agyi problémák és a vér alacsony albuminszintje növeli az ifoszfamid enkefalopátia valószínűségét. A legtöbb esetben a reakció 72 órán belül spontán megszűnik. Ha a gyógyszer infúziója alatt alakul ki, az infúzió megszakítása javasolt. A súlyos (III-IV. fokozatú) enkefalopátia leghatékonyabb kezelése a metilénkék intravénás oldata, amely a jelek szerint lerövidíti az enkefalopátia időtartamát; a metilénkék pontos hatásmechanizmusa nem világos. Bizonyos esetekben a metilénkék profilaxisként alkalmazható az ifoszfamid további adagjainak beadása előtt. Egyéb kezelések közé tartozik az albumin és a tiamin, valamint a dialízis mint mentőmódszer.

Az ifosfamid normális anionhézag-acidózist is okozhat, különösen 2-es típusú vese-tubuláris acidózist.