D-vitamin-toxicitás, hiperkalcémia és hiperkalciuria
Hypervitaminózis D akkor fordul elő, ha rendkívül nagy dózisú D-vitamint adunk szájon át, vagy nagy lokális dózisban a gyulladt bőrre, illetve több betegségben (szarkoidózis stb.) a fokozott endogén termelés révén. A kalcitriol beadásából származó toxicitás sokkal valószínűbb, mivel ez megkerülné a szervezet védőmechanizmusait, amelyek révén a hiperkalcémia leállítaná a PTH-szekréciót és gátolná a vese CYP27B1 aktivitását. A D-vitamin-toxicitást a hiperkalcémia, hiperkalciuria, ektopikus meszesedés, hiperfoszfatémia, vesekő, poliuria és polidipszia, magas vérnyomás, anorexia, hányinger, hányás és székrekedés különböző klinikai tünetei jellemzik. A túlzott napozás nem okoz tüneti hiperkalcémiát, ami a previtamin D3-nak a bőrben inaktív szterolokká (tachiszterol és lumisterol) történő fotodegradációjának, valamint a besugárzott bőr melanin-termelésének védőhatásának köszönhető, amely természetes fényvédőként működik. A D-vitamin toxikus dózisát nem állapították meg minden korcsoportban. Bár a D-vitamin-toxicitás általában 10 000 NE/nap (250 μg/nap) feletti napi adagok beadásakor jelentkezik, a WHI klinikai vizsgálatban a nefrokalcinózis megnövekedett előfordulását sokkal alacsonyabb D3-vitamin-dózisok (400-1000 NE/nap, 10-25 μg/nap) esetén találták, amikor kalcium-kiegészítőkkel együtt adták . Ezért az 50 μg/nap (2000 NE/nap) feletti D-vitamin-dózisok vagy alacsonyabb dózisok krónikus, kalcium-kiegészítőkkel együtt történő adásakor a toxicitás ellenőrzése ajánlott. A D2- és D3-vitamin a megnövekedett lipidoldékonyság miatt hosszabb ideig tartó toxicitást okoz, mint a 25(OH)D vagy az 1,25(OH)D, ami akár 18 hónapig is elhúzódó toxicitás lehetőségét eredményezi .
Az extrarenális 1α-hidroxiláz kulcsszerepet játszik egyes hiperkalcémiás állapotokban. Az 1,25(OH)2D extrarenális termelésének klinikai jelentőségét először egy anephrás, szarkoidózisban szenvedő, hiperkalcémiás betegen végzett vizsgálatokkal bizonyították . Míg a vese 1α-hidroxiláz a kalcium, a parathormon, az FGF23 és a foszfát, de nem a szteroidok visszacsatolt kontrollja alatt áll, addig az extrarenalis makrofág 1α-hidroxiláz fokozott érzékenységet mutat a kortikoszteroidokra, de nem reagál a PTH vagy a foszfát szabályozó hatására . A Hewison és Adams által javasolt modellben a makrofág, amelyből hiányzik a 24-hidroxiláz, elkerülne egy másik negatív visszacsatolási mechanizmust, amely az 1,25(OH)2D-t az inaktív metabolitok felé tereli . A szarkoidózisban szenvedő betegek 7-24%-ánál várhatóan hiperkalcémia lép fel . A diffúz tüdőszarkoidózisban szenvedő betegek tenyésztett tüdőalveoláris makrofágjairól kimutatták, hogy a kevésbé súlyos betegségben szenvedő betegek makrofágjaihoz képest képesek 1,25(OH)2D-t feleslegesen termelni. A szarkoidózis mellett más granulomatosus betegségeket is összefüggésbe hoztak hiperkalcémiával és emelkedett 1,25(OH)2D-szintekkel, beleértve a tuberkulózist, a leprát, a szilikon okozta granulomatózist, valamint a disszeminált candidiasis és más gombás granulomatosus betegségeket, mint a coccidiomycosis . Mind a Hodgkin-, mind a non-Hodgkin-limfómát összefüggésbe hozták emelkedett 1,25(OH)2D-szintekkel . A vizsgálatok azonban arra utalnak, hogy a limfómás betegeknél észlelt 1α-hidroxiláz aktivitásért nem maga a limfómasejt a felelős, hanem inkább a hozzá kapcsolódó makrofágok termelnek 1,25(OH)2D-t .
A terhesség és az ösztrogénterápia során emelkedett 1,25(OH)2D-szintek figyelhetők meg . A DBP-t az ösztrogének stimulálják, és mind az összes, mind a szabad 1,25(OH)2D szintek emelkednek terhesség és ösztrogénterápia során. Csak a szabad hormonról feltételezik, hogy aktív . A megnövekedett 1,25(OH)2D fokozhatja a terhesség alatt bekövetkező bélrendszeri kalciumfelszívódást, amely szükséges a fejlődő magzati csontváz kalciummal való ellátásához. A terhesség alatti D-vitamin metabolizmusát áttekintették .
A diopátiás hypercalciuria, a vesekőbetegség leggyakoribb formája, a kalcium hiperabszorpciójával, hypercalciuriával és normális vagy emelkedett 1,25(OH)2D-szinttel jellemezhető . A genetikai hiperkalciuriás köveket (GHS) képző patkányok hiperkalciuriáját a humán bélrendszeri kalcium-hiperabszorpciós állapotok modelljeként tanulmányozták. A normális szérum 1,25(OH)2D-szintű GHS-patkányok hiperabszorpciósak, és a normálisnál nagyobb számú VDR-rel rendelkeznek a bélben, a vesében és a csontban. A VDR upregulációja a Snail géntermék downregulációjával jár együtt és fordítva a normál és malignus vastagbélszövetben . Ezek az eredmények bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy a GHS patkányokban az emelkedett VDR valószínűleg a VDR promóterhez való csökkent Snail kötődésből és a hiszton H(3) hiperacetilációjából eredő derepresszió miatt következik be . A GHS patkányok hiperreagálnak az 1,25(OH)2D3 szerény dózisaira a VDR génexpresszió felszabályozásával, ami arra utal, hogy a GHS patkányok érzékenyek lehetnek a szérum 1,25(OH)2D3 kis ingadozásaira, ami patológiailag felerősítheti az 1,25(OH)2D3 kalcium-anyagcserére gyakorolt hatását, ami így hozzájárul a hiperkalciuria és a kőképződés kialakulásához . Hogy ez a folyamat mennyire hasonlít a humán vesekőbetegséghez, az még nem tisztázott.