Hyperhomociszteinémia modell: Primary Vascular Pathology-Microhemorrhage
A hipergomociszteinémiát (HHcy) a kardiovaszkuláris és cerebrovaszkuláris betegségek (Sudduth et al., 2013; Troen et al., 2008; Bostom et al., 1999), valamint az Alzheimer-kór független kockázati tényezőjeként ismerik el (Oulhaj et al., 2010; Hooshmand et al., 2013). A plazma homocisztein emelkedett szintje önmagában is kognitív deficitet idéz elő mind egér-, mind patkánymodellekben (Sudduth és mtsai., 2013; Troen és mtsai., 2008; Troen, 2005; Jadavji és mtsai., 2012). A HHcy genetikai úton vagy étrendmódosítással érhető el. Genetikailag a cisztationin-béta-szintáz (CBS) vagy a metiléntetrahidrofolát-reduktáz (MTHFR) gének deléciója HHcy-t eredményez (Jadavji és mtsai., 2012; Lentz és mtsai., 2000; Mikael és mtsai., 2009). A HHcy-t enyhe (12-30 μmol/l), közepes (30-100 μmol/l) vagy súlyos (>100 μmol/l) kategóriába sorolják (Ernest és mtsai., 2005). Egerekben a HHcy kiváltható B6-, B12- és B9-vitaminhiányos, metioninnal kiegészített étrend 14 héttől 6 hónapig tartó adagolásával. Ez az étrend hatására az 1 szénatomos metabolikus útvonalon HHcy termelődik, minimális ciszteinné történő lebomlással. A 6-12 hónapos egereknél mind a vad típusú (WT), mind az APP/presenilin (PS1) egereknél a plazma homociszteinszintje jelentősen megemelkedett, ha ezzel az étrenddel etették őket (Sudduth és mtsai., 2013, 2014). Emellett az MTHFR gén, illetve a CBS gén deléciója is HHcy-t eredményez egerekben (Lentz és mtsai., 2000; Chen és mtsai., 2001; Devlin és mtsai., 2004). Végül, az egerek Hcy-vel történő táplálékkiegészítése enyhe HHcy-t eredményezhet (Thampi és mtsai., 2008).
Sudduth és mtsai. (2014) mérsékelt HHcy-vel rendelkező APP/PS1 egerekben azt találták, hogy a HHcy nem befolyásolta az amiloid béta (Aβ) szintjét, de az amiloid lerakódása inkább az érrendszerhez kapcsolódott. A frontális kéregben és a hippokampuszban a HHcy APP/PS1 egerekben a kontroll APP/PS1 egerekhez képest 50-60%-kal csökkent a parenchymás amiloid és több mint kétszer annyi CAA volt. Továbbá úgy tűnt, hogy az APP/PS1 egereknél a HHcy additív hatással van a radiális karos vízlabirintusban mutatkozó viselkedési hiányosságokra. Más vizsgálatok is kimutatták egérmodellekben, hogy a HHcy nem változtatja meg jelentősen az Aβ-szintet (Bernardo és mtsai., 2007; Zhuo és Pratico, 2010). Fontos, hogy úgy tűnik, hogy ezek az eredmények átültethetők a humán állapotra, ahol az emelkedett plazma homociszteinszintek az agyi amiloidterheléstől független fokozott hippokampusz-atrófiával társultak (Choe és mtsai., 2014).
Az alapul szolgáló mechanizmus(ok), amelyek révén a HHcy cerebrovaszkuláris patológiát és kognitív károsodást eredményez, e fejezet írásakor még kevéssé ismertek; a vizsgálatok azonban folyamatban vannak. Elsősorban az oxidatív stresszre és a gyulladásos válaszra összpontosítanak. A mérsékelt HHcy-vel rendelkező egerek jelentős proinflammatorikus választ mutatnak az agyban, amit az olyan citokinek expressziója mutat, mint az interleukin (IL) 1β, a tumor nekrózis faktor (TNF) α és az IL-6 (Sudduth és mtsai., 2013). Ezenkívül, amikor APP/PS1 egerekben HHcy-t indukáltak, úgy tűnt, hogy a neuroinflammatorikus állapot a sebjavító/gyulladásellenes állapotból proinflammatorikus állapotba vált át (Sudduth et al., 2014), ami azt jelzi, hogy a HHcy erős gyulladásos stimulus.
A MMP9 kritikus mediátor az agyi iszkémiás eseményt követő vérzéses átalakulás, a WML kialakulása és a BBB lebomlása szempontjából VCID-ben (Klein és Bischoff, 2011; Candelario-Jalil és mtsai., 2011). Az MMP9-et az IL-1b és a TNFα proinflammatorikus citokinek is szabályozzák (Klein és Bischoff, 2011; Loesch és mtsai., 2010; Chakrabarti és mtsai., 2006). Az MMP9 viszont ezeknek a citokineknek az aktív formáit szabályozza. Az MMP9 rendszer fokozott expresszióját és aktivitását összefüggésbe hozták a CAA következtében kialakuló agyi vérzéssel (Sudduth és mtsi., 2014; Lee és mtsi., 2005; Hernandez-Guillamon és mtsi., 2012; Zhao és mtsi., 2015).
Hallacoglu és mtsi. (2011) egy noninvazív, közeli infravörös spektroszkópiás módszert dolgozott ki az abszolút agyi hemoglobin koncentráció és oxigéntelítettség mennyiségi, dinamikus mérésére. Ez a módszer segíthet meghatározni a mikrovaszkuláris diszfunkció mértékét VCID-ben. A kizárólag folsavhiányos táplálékkal etetett patkányoknál szignifikánsan alacsonyabbak voltak az oxi-hemoglobin, a teljes hemoglobinkoncentráció és a hemoglobin oxigéntelítettségének kiindulási értékei. Ezért a mikrovaszkuláris rendellenesség és a csökkent oxigénszállítás a kognitív károsodás egyik lehetséges mechanizmusa HHcy-ben.