Bevezetés

A szisztémás lupus erythematosus (SLE) egy ismeretlen eredetű, multiszisztémás autoimmun betegség, amelynek lefolyása változó és csökkenő, és jelentős a morbi-mortalitás. E közlemény célja, hogy áttekintést adjon az SLE-ről, valamint ajánlásokat fogalmazzon meg a diagnózissal és a terápiás koncepciókkal kapcsolatban. A betegség első szakaszában a genetikai, nemi és környezeti tényezők kombinációja az autoantitestek kialakulásában csúcsosodik ki évekkel a tünetek megjelenése előtt. A második fázisban klinikai manifesztációk és társbetegségekkel való társulások jelentkeznek. Az SLE-ben szenvedő betegek kezelésének prediktívnek, preventívnek, személyre szabottnak és részképesnek kell lennie a remisszió elérése és a relapszusok megelőzése érdekében. Az SLE-t a betegség súlyossága szerint három kategóriába sorolhatjuk: enyhe, közepesen súlyos és súlyos. A terápia alappillére a kortikoszteroidok, de a mellékhatások csökkentése érdekében más szer alkalmazása is kötelező. Az SLE kezelésében az immunszuppresszív terápiában alkalmazott biológiai szerek közé tartozik a metotrexát, az antimaláriás szerek, az azatioprin, a mycophenolate mofetil, a ciklofoszfamid, a belimumab és a rituximab.

Háttér

A szisztémás lupus erythematosus (SLE) diagnosztizálása az évek során kihívást jelentett. A betegségről szóló első jelentések csak a bőr manifesztációit vették figyelembe. Később William Osler felismerte a betegség szisztémás érintettségét.1 Az SLE egy multiszisztémás, ismeretlen eredetű autoimmun betegség.2 Az SLE incidenciája 1-10/100.000 emberévre és prevalenciája 20-70/100.000 lakosra.3 Az SLE prevalenciája a spanyolajkúak körében 138,7-244,5/100 000 lakos.4 Minden 9-10 SLE-ben szenvedő nőre 1 férfi jut.2 Az SLE lefolyása hullámzó és csökkenő, jelentős morbiditással jár, amely egyes betegeknél – korai kezelés hiányában – akár halálos kimenetelű is lehet. Az SLE diagnózisát akkor kell fontolóra venni, ha a betegnél az SLE jellegzetes, autoantitestképződéssel járó tünetei jelentkeznek5; így a nukleáris antitestek (ANA) jelenlétét az SLE diagnózisának felállításához szükségesnek tartják. Az ANA nélküli betegeknél a betegség kialakulásának valószínűsége kevesebb, mint 3%.

Az írás célja, hogy a szakirodalom és az SLE-s betegek kezelésében eltöltött 30 év személyes tapasztalatai alapján áttekintést adjon, általános és specifikus ajánlásokat adjon e kihívást jelentő betegség diagnózisára vonatkozóan, és megossza a betegség átfogó kezelése szempontjából alapvető terápiás koncepciókat.

SLE stádiumai

A SLE stádiumai tartalmaznak egy preklinikai és egy klinikai szakaszt, valamint a hozzá kapcsolódó társbetegségeket.

A klinikai manifesztációk csak a hajlamos egyéneknél alakulnak ki, és másodlagosan a tolerancia elvesztésének és az azt követő immunrendszeri diszregulációnak6 a következményei (1. ábra). Az autoimmunitás kialakulását genetikai, nemi és környezeti tényezők határozzák meg. A genetikai technikák fejlődése több mint 30 genetikai asszociációt azonosított az SLE-vel, beleértve a HLA és az Fcγ receptor gének, az IRF5, STAT4, PTPN22, TNFAIP3, BLK, BANK1, TNFSF4 és ITGAM variánsait7. Ezenkívül az SLE kialakulásához való genetikai hozzájárulást ikerpárokban is megfigyelték, az egypetéjű ikrek között 24-56%-os, míg a kétpetéjű ikrek esetében 2-5%-os egyezést mutattak ki.8 Transzgenikus egerekben kimutatták a nők túlsúlyát az SLE patogenezisében. Smith-Bouvier és munkatársai megfigyelték, hogy az XX kromoszómával rendelkező egerek az XY egerekhez képest hajlamosabbak voltak a lupus kialakulására.9 A környezeti tényezők a DNS-metiláció gátlása révén hozzájárulhatnak az SLE kialakulásához.10 Ezek a tényezők közé tartoznak a gyógyszerek (pl. procainamid), a táplálkozás, a dohányzás, az UV-fénynek való kitettség és a fertőzések (Epstein-Barr-vírus).11 Végül az SLE-s betegeknél patogén autoantitest-termelődés tapasztalható, ami a tolerancia elvesztését tükrözi.6

Az autoantitestek kialakulását a betegség klinikai megjelenése előtt különböző szerzők írták le korábban. Arbuckle és munkatársai leírták legalább egy SLE autoantitest jelenlétét a diagnózis felállítása előtt (akár 9,4 évvel korábban; átlagosan 3,3 évvel korábban) tünetmentes betegeknél. Az antinukleáris, antifoszfolipid, anti-Ro és anti-La antitestek megelőzték a többi autoantitestet ebben a betegcsoportban.12 Ezt követően McClain és munkatársai leírták az antifoszfolipid antitestek SLE diagnózis előtti jelenlétének klinikai jelentőségét, valamint ezen autoantitestek jelenlétét a súlyosabb klinikai kimenetelű betegeknél.13

A betegség korai szakaszában lévő betegek osztályozására különböző szerzők a tünetek és az osztályozási kritériumok megléte alapján javasoltak meghatározásokat. Először a differenciálatlan kötőszöveti betegség (UCTD) kifejezést használják olyan egyénekre, akiknél a betegség manifesztációja specifikus kötőszöveti betegségre utaló, de nem diagnosztizálható. Az UCTD a beutalt betegek 10-20%-át teszi ki, 10-15%-uk 5 évvel később teljesíti az SLE osztályozási kritériumait.14 Az SLE-vé alakulást előrejelző tényezők a fiatal kor, az alopecia, a szerozitisz, a diszkoid lupusz, a pozitív antihumán globulin (Coombs-teszt) és az anti-Sm vagy anti-DNS antitestek.15

Ganczarczyk és munkatársai leírták a “látens lupus” kifejezést az olyan betegek meghatározására, akiknél az SLE-nek megfelelő jellemzőkkel rendelkeznek, amelyek az American College of Rheumatology (ACR) osztályozási kritériumainak részét képezhetik vagy nem képezhetik, de mégis ≤4.16

A hiányos lupus olyan betegekre utal, akiknél az ACR osztályozási kritériumainak száma nem éri el a négyet. Swaak és munkatársai egy multicentrikus vizsgálatban megfigyelték, hogy 122 inkomplett lupusos betegből csak háromnál alakult ki SLE a 3 éves követés során, és azt sugallták, hogy az inkomplett SLE jó prognózisú alcsoportot alkot.17 Később Greer és munkatársai megerősítették ezt a megfigyelést. Ők 38 inkomplett lupusos beteget követtek 19 hónapon keresztül, és csak kettőnél alakult ki SLE.18 Egy további kifejezés a preklinikai lupus, amely az SLE kialakulásának fokozott genetikai kockázatával rendelkező, de klinikai tünetek nélküli egyéneket határozza meg.19

A preklinikai szakasz után következik a klinikai szakasz a tünetek megjelenésével. A GLADEL (Grupo Latinoamericano de Estudio de Lupus) kohorsz, egy latin-amerikai központokban végzett multinacionális induló prospektív kohorsz, 1214 SLE-s beteg tüneteit írta le. Azt találták, hogy arthralgia és/vagy artritisz, láz, fényérzékenység, alopecia és maláris kiütés voltak a leggyakoribb tünetek a betegség kezdetén.20

SLE kezelése

A SLE kezelése a “P4”, a modern orvostudomány új paradigmáját képviseli. A P4-gyógyászat a Predictive, Preventive, Personalized és Participatory Medicine (prediktív, megelőző, személyre szabott és részvételi orvostudomány) rövidítése.

Az SLE olyan szindróma, amelynek mind a betegség lefolyásában, mind a manifesztációk súlyosságában nagy a variabilitás, ezért minden SLE-beteget egyénre szabottan kell kezelni a megfelelő kezelés megvalósítása érdekében.21 A kezelés célja a remisszió elérése, a fellángolások megelőzése és a gyógyszerek alkalmazása a szükséges minimális dózisban a hosszú távú mellékhatások elkerülése érdekében. A kezelés magában foglalja az életmódváltást, a betegoktatást, a fizikai aktivitást és az orvosi vagy (bizonyos esetekben) sebészeti beavatkozást.

Vannak általános ajánlások, amelyeket az SLE-betegeknek adnak (1. táblázat). Minden betegnek kiegyensúlyozottan kell táplálkoznia és rendszeresen mozognia kell. A betegeknek azt tanácsolják, hogy kerüljék az Echinaceát, a melatonint, a fokhagymát és a lucernacsírát, amelyek a leírások szerint előidézik az állapotukat.22 Fontos tájékoztatni a betegeket arról is, hogy kerüljék a betegséget reaktiváló gyógyszereket, mint például a procainamid, a hidralazin, a szulfonamidok, az anti-TNFa, az ibuprofen vagy az ösztrogén.23,24 Úgy tűnik, hogy a dohányzás is befolyásolja a betegség kezdetét és lefolyását az SLE-s betegek körében.25,26 Az olyan gyógyszerek, mint a metotrexát (MTX) és a hidroxiklorokvin (HCQ) hatása a dohányzás hatására csökkenhet.

Az SLE-betegek oltási ütemterve magában foglalja az éves influenza elleni védőoltást és az 5 évenkénti pneumococcus elleni védőoltást. A hepatitis B és a tetanusz toxoid oltás szintén biztonságosnak tűnik, és nem jár együtt fellángolásokkal.27 A négyértékű humán papillomavírus vakcina szintén biztonságos, és nem jár együtt fokozott lupus aktivitással.28 Fontos figyelembe venni, hogy az inaktivált élő vakcinák ellenjavallt az immunszuppresszív gyógyszereket és/vagy glükokortikoidokat >20mg/nap dózisban szedő betegeknél.27

A legtöbb SLE beteget a reproduktív években diagnosztizálják, ezért a reproduktív egészség fontos kérdés. Az SLE-betegek számára ajánlott, hogy a fogamzás előtt hat hónapig inaktív legyen a betegségük. A fogamzásgátlásnak három fő típusa van: a barrier módszerek, a méhen belüli eszközök és a hormonális módszer. A hormonális módszerek közé tartoznak a kombinált vagy a csak progesztint tartalmazó módszerek. A kombinált módszerek alkalmazása az SLE fokozott kockázatával jár,29 azonban a progeszteronos módszerek biztonságosnak bizonyultak az SLE-s betegek számára.30

A betegség kontrollja mellett az SLE-s betegeknek szisztematikusan fel kell mérniük a társbetegségeket. Az SLE-betegeknél korai ateroszklerózis alakul ki, és a szívinfarktus és a stroke kockázata tízszer nagyobb, mint a korban megegyező kontrolloké.31 Az ateroszklerózis a diszfunkcionális immunszabályozás, a gyulladás, a hagyományos kockázati tényezők, az aberráns endothelsejt-funkció és -javítás, valamint az alapjául szolgáló autoimmun betegség kezelésére szolgáló terápiák összetett kölcsönhatásának eredménye.32 Az SLE-betegeknél a különböző ráktípusok, például a non-Hodgkin limfóma, a tüdőrák és a méhnyakdiszplázia kockázata is megnő. A lupus betegség aktivitása, a dohányzás és az immunszuppresszív gyógyszer-expozíció a rákkockázat növekedésének néhány oka.33 Ezért az SLE-betegeknek kolonoszkópiát, PAP-kenetet és mammográfiát kell végeztetniük.

A kognitív diszfunkció előfordulása SLE-ben 12% és 87% között mozog. Petri és munkatársai összehasonlították a nemrég diagnosztizált SLE-betegek kognitív működését a normál kontrollcsoporttal. Az Automated Neuropsychological Assessment Metrics (ANAM) segítségével az SLE betegek szignifikánsan rosszabbul teljesítettek, mint a normál kontrollok. Ezért a betegség kezdetétől fogva minden SLE-betegnél szükséges a kognitív állapotfelmérés.

A betegség súlyossága alapján három kategóriába sorolhatjuk az SLE-t: enyhe, közepesen súlyos és súlyos (2. ábra).

A kortikoszteroidok (CS) az SLE kezelésének minden kategóriában a legfontosabb alapját képezik, bizonyított hatékonysággal.34 A dózis a tünetek súlyosságától függően változik. Az alacsony dózis 0,1-0,2mg/kg/nap, a közepes dózis 0,3-0,5mg/kg/nap, a magas dózis pedig 0,6-2mg/kg/nap. A gyógyszer alkalmazása a szérumlipidek, a vérnyomás, a testsúly és a glükózszint emelkedésével, valamint szürkehályoggal és csontritkulásos törésekkel jár. A CS káros mellékhatásai az aktuális és a kumulatív dózistól is függnek. Thamer és munkatársai kimutatták, hogy a felhalmozódott szervi károsodások kockázati aránya 1,5, 1,64 és 2,51 volt 6 mg/nap, 12 mg/nap és >18 mg/nap prednizolon dózisok esetén.35 Fontos megjegyezni, hogy az SLE diagnózisa nem egyenértékű a metilprednizolon alkalmazásával, és hogy sok esetben a CS káros hatásai meghaladhatják az előnyöket. Ezért a cél a CS alkalmazása a klinikai manifesztációknak megfelelően és lassú, 1-2 mg/napra történő leépítés. A CS dózisok és mellékhatások csökkentése érdekében más szer alkalmazása kötelező.34

Az enyhe SLE-hez nyálkahártya elváltozások, arthralgia és fáradékonyság tartozik. A napvédelem abból áll, hogy kerülni kell a napsütést, amikor a legmagasabb a napfény (10-16 óra között), és a betegeknek legalább 50-es fényvédő faktorú szereket kell használniuk, amelyeket a napozás előtt 20-30 perccel kell alkalmazni, és 4 óránként újra kell alkalmazni. A helyi terápiák attól függnek, hogy lokalizált vagy kiterjedt bőrbetegségről van-e szó. A terápiák közé tartoznak a szteroidok és/vagy a kalcineurin-gátlók.36 A szisztémás terápiák közé tartoznak a maláriaellenes szerek, az MTX, az azatioprin, a mycophenolate mofetil (MMF), a dapson és a ciklofoszfamid (CYC), és refrakter betegségben vagy a kezelésre való rossz válasz esetén alkalmazzák.34,36 A cutaneovascularis manifesztációk (Raynaud-szindróma, livedo reticularis stb.) esetén a hidegmegelőző intézkedések és kalciumcsatorna-blokkolók alkalmazása előnyös lehet. A nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID) fejfájás, myalgiák, arthralgiák és serositis esetén alkalmazhatók. Az NSAID-ok alkalmazását figyelemmel kell kísérni; a mellékhatások lehetnek vese-, gyomor-bélrendszeri vagy kardiovaszkuláris jellegűek. Tapasztalataim szerint láttam súlyos másodlagos mellékhatásokat, például aszeptikus agyhártyagyulladást. Az aszeptikus meningitisben leggyakrabban érintett gyógyszer az ibuprofen, de szulindakot és naproxent is leírtak már.37

A közepes SLE-hez artritisz, szerozitisz és szájfekélyek termése tartozik. Az artritisz javulhat NSAID, mérsékelt dózisú prednizon vagy maláriaellenes gyógyszerek hatására. Ha a válasz gyenge, MTX, leflunomid, azathioprin és TNF-a szerek alkalmazhatók.38 A serositis (pleuritis, pericarditis) NSAID-ra és CS-re reagál. A belimumab egy teljesen humanizált IgG1 mAb, amely a szolubilis BLyS-hez (B-limfocita stimulátor) kötődik, gátolva annak aktivitását.21 A BLISS-52 és a BLISS 76 a placebóhoz képest jelentős klinikai választ mutatott a belimumabbal enyhe és közepes betegségaktivitású (nephritis/CNS nélküli) betegeknél.39,40

A súlyos SLE stádiumban hemolitikus anémia, trombocitopénia, diffúz alveoláris vérzés, nekrotizáló vasculitis, neuropszichiátriai lupus és veseérintettség szerepel. Ebben a szakaszban nagy dózisú CS-t és súlyos esetekben intravénás metilprednizolon-impulzusokat alkalmaznak. Hemolitikus anémia és trombocitopénia esetén a kezelés magában foglalja a CS és a danazol, Rituximab, intravénás immunglobulin (IVIg), MMF, CYC, plazmaferezis és/vagy splenektómia refrakter esetekben.41 A CYC és nagy dózisú CS alkalmazását alkalmazzák diffúz alveoláris vérzés esetén is, valamint plazmaferezist refrakter esetekben. Megfigyeléses, retrospektív vizsgálatot végeztünk, amelybe tizenkét alveoláris vérzésben szenvedő SLE-beteget vontunk be. Azt találtuk, hogy a CS, CYC, plazmaferezis és IVIg egyidejű kezelése 17%-os mortalitással járt, szemben a korábban leírt, akár 70-90%-os aránnyal.42

Az ajánlások szerint súlyos neuropszichiátriai manifesztációk (myelopathia, opticus neuritis stb.) esetén glükokortikoid- és immunszuppresszív kezelés javallott. Az antifoszfolipid szindróma SNC manifesztációi esetén antikoagulációs terápia javallt.43 A mi gyakorlatunkban is megfigyeltük, hogy a hagyományos kezelésre refrakter pszichózisban a metilprednizolon, CYC, IVIg és Rituximab kombinációja hatékony volt.

A vese érintettségét tartják a legfontosabb prognosztikai tényezőnek. A Lupus nefritisz (LN) szűrésével, kezelésével és kezelésével foglalkozó munkacsoport (Task Force Panel for screening, treatment, and management of Lupus Nephritis, LN) a kezelést az ISN/RPS-kritériumok szerinti LN-típus alapján javasolta.44 A kezelés kizárólag vagy immunszuppresszív szerekkel kombinálva kortikoszteroidok alkalmazásából áll. Az LN kezelésére vonatkozó ajánlások indukciós és fenntartó terápiát tartalmaznak. A III/IV. osztályú LN esetében 2 kezelési séma létezik, az alacsony dózisú “Euro-Lupus” CYC és a nagy dózisú CYC, amelyet MMF vagy azathioprin fenntartó kezelés követ.45 A mi gyakorlatunkban úgy gondoljuk, hogy az alacsony dózisú CYC előnyösebb a betegek számára, csökkentve a mellékhatásokat, például a fertőzéseket, a gonádtoxicitást és a fokozott rákkockázatot. Nem osztjuk azt az elképzelést, hogy a metilprednizolon-impulzusok nagyobb előnyt jelentenek, mint a prednizon. Végül pedig az LN-választ a kezelés megkezdése után 3-6 hónappal értékelni kell.

Összefoglalva, az SLE diagnosztizálása és kezelése kihívást jelentő betegség. A kutatás előrehaladása lehetővé tette, hogy tudjuk, mely egyéneknél áll fenn a betegség kialakulásának kockázata. A megfelelő kezelés érdekében minden beteget egyénre szabottan, a klinikai manifesztációiknak megfelelően kell kezelni.

Finanszírozás

A pénzügyi támogatás nem történt.

Érdekütközés

A szerzőknek nincs bejelenteni való érdekellentétük.