A hiperekplexiát számos gén okozhatja, amelyek pre- és posztszinaptikus fehérjéket egyaránt kódolnak. A megjelenő tünetek, valamint az öröklődési formák attól függően változnak, hogy melyik gén érintett.
GLRA1Szerkesztés
A GLRA1 volt az első gén, amelyet egyértelműen a hipereplexiához kapcsoltak. A GLRA1 gén a glicinreceptor alfa-1 alegységet kódolja, amely a glicinreceptor béta alegységével együtt szinaptikus glicinreceptorokat alkot. A gátló glicinreceptorok ligandumkapcsolt kloridcsatornák, amelyek elősegítik a gyors válaszokat az agytörzsben és a gerincvelőben. A kizárólag alfa-1 alegységekből álló homomerikus glicinreceptorok normális ioncsatorna-elektrofiziológiát mutatnak, de nem szekvenálódnak a szinaptikus csomópontban. A natív glicinreceptorok tehát feltehetően az alfa-1 és béta alegységek heteromerjei, 3:2 vagy 2:3 arányban.
Ezekben a heteromerekben feltehetően az alfa-1 alegységek glicint kötnek és konformációs változáson mennek keresztül, ami a pentamerben konformációs változást indukál, ami az ioncsatorna megnyílását okozza. Bár eredetileg autoszomális domináns öröklődésről számoltak be, legalább ugyanennyi esetet írtak le autoszomális recesszív öröklődéssel. Eddig az az általános szabály, hogy azok a mutációk, amelyek szerkezetileg normális fehérjéket okoznak, amelyek nem képesek glicint kötni, vagy nem tudnak megfelelően átesni a szükséges konformációs változáson, a betegség domináns formáját eredményezik, míg azok a mutációk, amelyek csonka vagy vadul rosszul alakult alegységeket eredményeznek, amelyek nem tudnak beépülni a receptorfehérjébe, recesszív formát eredményeznek.
GLRBEdit
A GLRB gén a glicinreceptor béta alegységét kódolja. A béta alegységekből álló homomer glicinreceptorok nem nyílnak meg glicin stimulációra, azonban a béta alegység a gephyrinnel való kölcsönhatásán keresztül elengedhetetlen a receptor megfelelő lokalizációjához, ami a szinaptikus hasadékban a receptor klasztereződését eredményezi. Mint ilyen, a GLRB génen belüli hibák autoszomális recesszív öröklődést mutatnak.
SLC6A5Szerkesztés
Az SLC6A5 gén a GlyT2 transzportert, egy neuronális pre-szinaptikus glicin-visszavétel transzportert kódolja. A főként gliasejtekben található GlyT1 transzporterrel szemben a GlyT2 segít fenntartani a glicin magas koncentrációját a glicinerg neuronok axonvégződésében. Az SLC6A5 gén mutációit autoszomális recesszív módon hiperekplexiával hozták összefüggésbe. A feltételezések szerint e gén hibái vagy a transzporter sejtmembránba való beépülését, vagy az általa szállított molekulák – nátriumionok, kloridionok és glicin – iránti affinitását befolyásolják. Ezek bármelyike drasztikusan csökkentené a pre-szinaptikus sejt azon képességét, hogy a megfelelő glicin neurotranszmisszióhoz szükséges magas vezikuláris glicinkoncentrációt termeljen. A GPHN és az ARHGEF9 gyakran szerepel a hiperekplexia genetikai okainak listáján – de valójában sokkal összetettebb fenotípust eredményeznek, amely nagyon különbözik a klasszikus hiperekplexiától. Mint ilyeneket, már nem tekintik őket okozó géneknek.
GPHNEdit
A GPHN gén kódolja a kefirint, egy integrális membránfehérjét, amelyről úgy gondolják, hogy a glicinreceptorokat koordinálja. Ebben a génben heterozigóta mutációt azonosítottak egy sporadikus hiperekplexiás esetben, bár a kísérleti adatok nem meggyőzőek arra vonatkozóan, hogy a mutáció patogén-e. A gephyrin nélkülözhetetlen a glicinreceptorok csoportosulásához a szinaptikus csomópontokban azáltal, hogy mind a glicinreceptor béta alegységéhez, mind a sejtek belső mikrotubulus struktúráihoz kötődik. A kefirin a GABA-receptorok szinapszisoknál történő klasztereződését és a molibdén kofaktor szintézisét is segíti. Többfunkciós jellege miatt nem feltételezhető, hogy a hiperekplexia gyakori genetikai forrása lenne.
ARHGEF9Szerkesztés
A collybisztint (ARHGEF9) kódoló gén hibája epilepsziával együttesen hiperekplexiát okoz. Mivel az ARHGEF9 gén az X kromoszómán található, ez a gén X-hez kötött recesszív öröklődést mutat. A collybistin fehérje felelős a megfelelő gephyrin-célzásért, ami kulcsfontosságú a glicin- és GABA-receptorok megfelelő lokalizációjához. A kollybisztin működésének hiányosságai a glicin- és GABA-receptorok mesterséges hiányát eredményeznék a szinaptikus hasadékban.