KLINIKAI FARMAKOLÓGIA

Hatásmechanizmus

A pontos mechanizmus, amellyel a tasimelteon kifejti terápiás hatását a Non24-es betegeknél, nem ismert. A tasimelteon a melatonin MT1 és MT2 receptorok anagonistája. Ezek a receptorok feltehetően részt vesznek a cirkadián ritmus szabályozásában.

Farmakodinamika

A tasimelton az MT1 és MT2 receptorok agonistája. A HETLIOZ nagyobb affinitást mutat az MT2 receptorhoz, mint az MT1 receptorhoz. A HETLIOZ legnagyobb mennyiségben előforduló metabolitjai az alapmolekula kötődési affinitásának kevesebb mint egytizedével rendelkeznek mind az MT1, mind az MT2 receptorokhoz.

Farmakokinetika

A HETLIOZ farmakokinetikája lineáris a 3 és 300 mg közötti dózisokban (az ajánlott napi adag 0,15-15-szöröse). A HETLIOZ és metabolitjainak farmakokinetikája nem változott a napi ismételt adagolás során.

Az abszorpció

Az abszolút orális biológiai hasznosulás 38,3%. A tasimelteon csúcskoncentrációja (Tmax) körülbelül 0,5-3 órával az éhgyomorra történő szájon át történő beadás után következett be.

A magas zsírtartalmú étkezéssel történő beadáskor a tasimelteon Cmax értéke 44%-kal alacsonyabb volt, mint éhgyomorra történő beadáskor, és a medián Tmaxérték körülbelül 1,75 órával késett. Ezért a HETLIOZ-t étkezés nélkül kell bevenni.

eloszlás

A tasimelteon látszólagos orális eloszlási térfogata állandósult állapotban fiatal egészséges alanyokban körülbelül 59-126 L. Terápiás koncentrációban a tasimelteon körülbelül 90%-ban fehérjékhez kötődik.

Metabolizmus

A tasimelteon kiterjedten metabolizálódik. A tazimelteon metabolizmusa elsősorban több helyen történő oxidációból és oxidatívdealkilezésből áll, ami a dihidrofurángyűrű megnyílását eredményezi, amelyet további oxidáció követ karbonsavvá alakulva. A CYP1A2 és a CYP3A4 a tasimelteon metabolizmusában részt vevő fő izoenzimek.

A fenolos glükuronidáció a fő II. fázisú metabolikus útvonal.

A főbb metabolitok a tasimelteonhoz képest 13-szoros vagy kisebb aktivitással rendelkeztek a melatonin receptorokon.

Elimináció

A radioaktívan jelölt tazimelteon orális beadását követően a teljes radioaktivitás 80%-a a vizelettel és körülbelül4%-a a széklettel ürült ki, ami 84%-os átlagos visszanyerést eredményezett. A dózis kevesebb mint 1%-a ürült ki a vizelettel alapvegyületként.

A tasimelteon megfigyelt átlagos eliminációs felezési ideje 1,3 ± 0,4 óra. A fő metabolitok átlagos terminális eliminációs felezési ideje ± standard eltérés 1,3 ± 0,5 és 3,7 ± 2,2 között változik.

A HETLIOZ napi egyszeri ismételt adagolása nem eredményez változásokat a farmakokinetikai paraméterekben vagy a tasimelteon jelentős felhalmozódását.

Tanulmányok speciális populációkban

Időskorúak

Időskorúaknál a tasimelteon-expozíció körülbelül kétszeresére nőtt a nem idős felnőttekhez képest.

Nemek

A tasimelteon átlagos teljes expozíciója körülbelül 20-30%-kal nagyobb volt a női alanyoknál, mint a férfi alanyoknál.

Rasszus

A rassz hatását a HETLIOZ-expozícióra nem értékelték.

Májelégtelenség

A HETLIOZ 20 mg-os adagjának farmakokinetikai profilját nyolc enyhe májkárosodásban szenvedő (Child-PughScore ≥ 5 és ≤ 6 pont), nyolc közepesen májkárosodott (Child-Pugh Score ≥ 7 és ≤ 9 pont) és 13 egészséges párosított kontrollszemélynél hasonlították össze. A tasimelteon-expozíció kevesebb mint kétszeresére nőtt a mérsékelten májkárosodott alanyoknál. Ezért enyhe vagy mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. A HETLIOZ-t nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C osztály) szenvedő betegeken, és nem ajánlott ezeknél a betegeknél.

Veseelégtelenség

A HETLIOZ 20 mg-os adagjának farmakokinetikai profilját nyolc súlyos vesekárosodásban (becsült glomeruláris szűrési sebesség ≤ 29 ml/min/1.73m²), nyolc végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő (GFR < 15 ml/min/1,73m²), hemodialízist igénylő alany és tizenhat egészséges, illesztett kontroll között. Nem volt nyilvánvaló kapcsolat a tasimelteon CL/F és a vesefunkció között, a becsült kreatinin-clearance vagy az eGFR alapján mérve. A súlyos veseelégtelenségben szenvedő alanyoknál 30%-kal alacsonyabb volt a clearance, és az ESRD-ben szenvedő alanyoknál a clearance összehasonlítható volt az egészséges alanyokéval. Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra.

Dohányzók (a dohányzás mérsékelten indukálja a CYP1A2-t)

A tazimelton-expozíció a nemdohányzókhoz képest a dohányosoknál körülbelül 40%-kal csökkent.

Kölcsönhatás-vizsgálatok

A CYP1A1, CYP1A2, CYP2B6,CYP2C9/2C19, CYP2E1, CYP2D6 és transzporterekkel, beleértve a P-glikoproteint, OATP1B1,OATP1B3, OCT2, OAT1 és OAT3 transzportereket is, végzett in vitro vizsgálatokban nem azonosítottak lehetséges gyógyszer kölcsönhatásokat.

Más gyógyszerek hatása a HETLIOZ-ra

A CYP1A2 és CYP3A4 gátló gyógyszerek várhatóan megváltoztatják a tasimelteon metabolizmusát.

Fluvoxamin (erős CYP1A2 gátló): a tasimelteon AUC0-inf és Cmax értéke 7-szeresére, illetve 2-szeresére emelkedett, ha fluvoxamin 50 mg-mal együtt adták (6 nap fluvoxamin 50 mg/nap után) .

Ketokonazol (erős CYP3A4-gátló): a tasimelteon-expozíció körülbelül 50%-kal nőtt, ha ketokonazol400 mg-mal együtt adták (5 napos ketokonazol 400 mg/nap után) .

Rifampin (erős CYP3A4 és mérsékelt CYP2C19 induktor): a tasimelteon expozíció körülbelül 90%-kal csökkent, ha rifampin 600 mg rifampinnal együtt adták (11 napos napi 600 mg rifampin után). A hatékonyság csökkenhet, ha a HETLIOZ-t erős CYP3A4 induktorokkal,például rifampinnal együtt alkalmazzák.

A HETLIOZ hatása más gyógyszerekre

Midazolam (CYP3A4 szubsztrát): AHETLIOZ 20 mg napi egyszeri adagolása 14 napon keresztül nem okozott jelentős változásokat a midazolam vagy az 1-OH midazolam Tmax, Cmax vagy AUC értékében. Ez azt jelzi, hogy ebben az adagban a tasimelteon nem indukálja a CYP3A4-et.

Roziglitazon (CYP2C8 szubsztrát): A HETLIOZ 20 mg napi egyszeri adagolása 16 napon keresztül nem okozott klinikailag szignifikáns változásokat a rosiglitazon Tmax, Cmax vagy AUC értékében 4 mg orális adagolását követően. Ez azt jelzi, hogy ebben az adagban nincs a CYP2C8 indukciója a tazimelteon által.

Az alkohol hatása a HETLIOZ-ra

Egy 28 egészséges önkéntes bevonásával végzett vizsgálatban egyszeri adag etanolt (0,6 g/kg nőknél és 0,7 g/kg férfiaknál) adtak együtt a HETLIOZ 20 mg-os adagjával. A HETLIOZ és az etanol additív hatása tendenciaszerűen jelentkezett egyes pszichomotoros tesztekre.

Klinikai vizsgálatok

A HETLIOZ hatékonyságát aNon-24 órás alvás-ébrenléti zavar (Non-24) kezelésében két randomizált, kettős maszkolású, placebokontrollos, multicentrikus, párhuzamos csoportos vizsgálatban (Study1 és 2) állapították meg teljesen vak Non-24-es betegeken.

Az 1. vizsgálatban 84 Non-24-ben szenvedő beteget (átlagéletkor 54 év)randomizáltak, hogy 20 mg HETLIOZ-t vagy placebót kapjanak, lefekvés előtt egy órával, minden este ugyanabban az időpontban, legfeljebb 6 hónapon keresztül.

A 2. vizsgálat egy randomizált megvonásos vizsgálat volt 20 Non-24-ben szenvedő beteggel (átlagéletkor 55 év), amelynek célja a HETLIOZ hatékonyságának fenntartása volt 12 hét után. A betegeket körülbelül12 héten keresztül kezelték 20 mg HETLIOZ-zal egy órával lefekvés előtt, minden este ugyanabban az időpontban. Azokat a betegeket, akiknél a melatonin-csúcsszint számított időpontja (melatonin-akrofázis) a bevezetési fázisban megközelítőleg ugyanabban a napszakban következett be (ellentétben a várt napi késéssel), randomizálták, hogy placebót kapjanak, vagy folytassák a HETLIOZ 20 mg-os kezelését 8 héten keresztül.

Az 1. és 2. vizsgálatban a betegek által feljegyzett naplók segítségével értékelték az éjszakai alvás és a nappali alvás időtartamát és időzítését. Az 1. vizsgálat során a betegnaplókat a szűrés során átlagosan 88 napig, a randomizálás során pedig133 napig vezették. A 2. vizsgálat során a betegnaplókat átlagosan 57 napra rögzítették a bevezetési fázisban és 59 napra a randomizált-visszavonási fázisban.

Mivel az éjszakai alvászavar és a nappali álmosság tünetei a Non-24-es betegeknél ciklikusan jelentkeznek, és súlyosságuk aszerint változik, hogy az egyes betegek cirkadián ritmusa milyen mértékben igazodik a 24 órás nappalhoz (legkevésbé súlyos, ha teljesen igazodik, legsúlyosabb, ha 12 óra eltérést mutat), az éjszakai teljes alvásidő és a nappali alvás időtartama tekintetében a hatékonysági végpontok az éjszakák azon 25%-án alapultak, amikor a legkevesebb éjszakai alvás történt, és a napok azon 25%-án, amikor a legtöbb nappali alvás történt. Az 1. vizsgálatban a HETLIOZ-csoportba tartozó betegek a kiinduláskor átlagosan 195 perc éjszakai alvásidővel és 137 perc nappali alvásidővel rendelkeztek a legtöbb tünetet okozó éjszakák, illetve napok 25%-án. A HETLIOZ-kezelés szignifikáns javulást eredményezett a placebóhoz képest mindkét végpont tekintetében az 1. és a 2. vizsgálatban (lásd a 2. táblázatot).

2. táblázat: A HETLIOZ 20 MG hatása az éjszakai alvásidőre és a nappali alvásidőre az 1. és 2. vizsgálatban

Változás a kiindulási értékhez képest	1. vizsgálat		2. vizsgálat
	HETLIOZ 20 MG N=42	Placebo N=42	HETLIOZ 20 MG N=10	Placebo N=10
Éjszakai alvási idő a 25% legtöbb tünetet mutató éjszakákon (perc)	50	22	-7	-74
Nappali alvásidő a 25% legtöbb tünetet mutató napokon (perc)	-49	-22	-9	50

Az 1. vizsgálatban az éjszakai alvásidő ≥ 45 perces növekedését és a nappali alvásidő ≥ 45 perces csökkenését mutató betegek válaszadói elemzését végezték el: A HETLIOZ-zal kezelt betegek 29%-a (n=12), míg a placebóval kezelt betegek 12%-a (n=5) felelt meg a responder kritériumoknak.

A HETLIOZ hatékonysága a Non-24 kezelésében csökkenhet a béta-adrenerg receptor antagonisták egyidejű alkalmazása esetén.