betegek

1. ábra.1. ábra. Szűrés, randomizálás és kezelés.

A 625 kiszűrt beteg közül 254-en nem estek át a randomizáción: a 625 betegből 236 (37,8%) nem jutott tovább a randomizációra, mert nem teljesültek a felvételi vagy kizárási kritériumok, vagy mert nem volt mutáció az FMS-szerű tirozinkináz 3 génben (FLT3), 10 betegnél (1,6%) történt nemkívánatos esemény, és 8 beteg (1,3%) visszalépett a vizsgálatból. A gilteritinib csoportban 63 betegből 25, a mentő kemoterápiás csoportban pedig mind a 19 beteg, akiknél vérképző őssejt-transzplantációt végeztek, később abbahagyta a kezelést. A biztonságossági populációba az összes olyan beteg tartozott, aki legalább egy adag vizsgálati kezelést kapott. Az AML akut myeloid leukémiát jelent; a FLAG-IDA fludarabin, citarabin, granulocita kolóniastimuláló faktor és idarubicin; a MEC mitoxantron, etopozid és citarabin.

1. táblázat.1. táblázat. A betegek demográfiai és klinikai jellemzői a kiindulási időpontban (Intention-to-Treat populáció).

2015. október 20. és 2018. február 20. között összesen 625 beteg jelentkezett a szűrővizsgálatra. A végső elemzést kiváltó 258 halálesetet jelentő eseményhatár 2018. szeptember 17-én következett be; az adatbázist 2018. október 19-én zárták le. Összesen 371 jogosult beteget randomizáltak; 247-et a gilteritinib csoportba, 124-et pedig a kemoterápiás csoportba soroltak (1. ábra és 1. táblázat). Összességében a betegek 60,6%-ának visszaesett AML-je volt (az első remisszió medián időtartama 6,0 hónap; a tartomány 0,3-60,0), 39,4%-uknak pedig primer refrakter betegségük volt. A legtöbb beteg (83,8%) korábban indukciós terápiát kapott antraciklinekkel, de nem FLT3-gátlóval (87,6%); 21 beteg (5,7%) az FLT3-gátló midostaurint kapta. A korábbi vérképzősejt-transzplantáció nem befolyásolta a betegek nagy intenzitású és alacsony intenzitású kemoterápiás kezeléshez való hozzárendelését. A nagy intenzitású kemoterápiában részesülő betegek csaknem mindegyike (94,1%) egy kezelési ciklusban részesült. Az alacsony intenzitású kemoterápia medián időtartama 4 hét volt (kis dózisú citarabin, 4 hét ; azacitidin, 4 hét ). A kapott gilteritinib-terápiás ciklusok medián száma 5 volt (1 és 33 között).

Az elemzés időpontjában 110 beteg maradt életben, és 38 beteg folytatta a gilteritinib-terápiát. A gilteritinib kezelés abbahagyásának gyakori okai a visszaesés, a progresszió vagy a hatékonyság hiánya (50,2%), a halál (14,6%) és a nemkívánatos események (11,3%) voltak. A kemoterápia abbahagyásának gyakori okai a visszaesés, progresszió vagy a hatékonyság hiánya (39,5%), a beteg visszavonása (8,1%), az orvos döntése (8,9%) és a halál (8,1%) voltak.

Efficacy

2. ábra.2. ábra. Teljes túlélés a Gilteritinib vagy salvage kemoterápiával kezelt FLT3-mutált relapszált vagy refrakter AML-ben szenvedő betegek körében (Intention-to-Treat populáció).

A tábla A a teljes túlélés Kaplan-Meier becslését, a B tábla pedig a halálozás kockázati arányát mutatja az alcsoport-elemzésekben. A kétoldalas P-értékeket a log-rank teszt segítségével határozták meg; a Kaplan-Meier-módszert a Greenwood-formulával kombinálva használták a teljes túlélés és a megfelelő 95%-os konfidenciaintervallumok (CI-k) meghatározására. A jelölések cenzúrázott adatokat jeleznek. Az erdődiagramot log2 skálán ábrázoltuk. A nyilak a grafikon skáláján túlnyúló konfidenciaintervallumokat jelzik. A faji hovatartozást a betegek jelentették, és a vizsgálatot végzők a felsorolt kategóriák alapján kategorizálták. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítmény-státusz pontszámai 0 és 5 között mozognak, a magasabb pontszámok rosszabb funkcionális állapotot jeleznek, az 5-ös pontszám pedig a halált. Az izraeli vagy törökországi betegeket az európaiakkal együtt vették figyelembe. Az FLT3 mutáció altípusai a belső tandemduplikáció (ITD) és a tirozin-kináz domén (TKD) voltak, és központilag értékelték; az egyéb altípusok közé tartozott az ismeretlen, hiányzó vagy negatív. A HSCT a hematopoetikus őssejt-transzplantációt, az IRT az interaktív válaszadási technológiát és a NE-t nem értékelték.

A teljes túlélésre vonatkozó követési idő mediánja 17,8 hónap volt. A medián teljes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a gilteritinib csoportba tartozó betegeknél, mint a kemoterápiás csoportba tartozó betegeknél (9,3 hónap vs. 5,6 hónap; kétoldali P<0,001) (2A ábra). A halálozás kockázati aránya a gilteritinib mellett a kemoterápiához képest 0,64 volt (95%-os konfidenciaintervallum , 0,49-0,83). Az 1 év múlva életben lévő betegek aránya 37,1% volt a gilteritinib csoportban és 16,7% a kemoterápiás csoportban. Több alcsoportban, beleértve a nagy intenzitású és az alacsony intenzitású kemoterápiás kohorszokat (2B. ábra) és a magas FLT3 ITD allélarányú alcsoportot (medián teljes túlélés 7,1 vs. 4,3 hónap; a halálozás kockázati aránya 0,49; 95% CI, 0,34-0,71), a gilteritinib mellett hosszabb túlélés volt megfigyelhető, mint a kemoterápia mellett. A primer refrakter AML-ben szenvedő betegek körében a medián teljes túlélés 10,4 hónap volt a gilteritinib csoportban és 6,9 hónap a kemoterápiás csoportban (a halálozás kockázati aránya 0,99; 95% CI, 0,63-1,55) (S3. táblázat).

Bár a gilteritinib csoportban a betegek nagyobb százalékában végeztek transzplantációt, mint a kemoterápiás csoportban (25,5% vs. 15,3% ), a gilteritinib általános túlélési előnye akkor is fennmaradt, amikor a túlélési adatokat a transzplantáció időpontjában cenzúrázták (a halálozás kockázati aránya, 0,58; 95% CI, 0,43-0,76) (S1 ábra). A nagy intenzitású kemoterápiára vagy alacsony intenzitású kemoterápiára előzetesen kiválasztott betegek, valamint a korábban transzplantáción átesett betegek túlélési eredményeit az S4. táblázat mutatja be.

A gilteritinib csoportban 2,8 hónap, a kemoterápiás csoportban 0,7 hónap volt az eseménymentes túlélés mediánja (a kezelés sikertelenségének vagy halálának kockázati aránya, 0,79; 95% CI, 0,58-1,09), és nem különbözött jelentősen a kezelési csoportok között (S2. ábra). Mivel az alacsony intenzitású kemoterápiás alcsoportban az összetett teljes remissziót mutató betegek aránya 4% volt (49 betegből 2), a kemoterápiás csoportban az eseménymentes túlélés nagyrészt a magas intenzitású kemoterápiás alcsoportból származott. Mivel a visszaesési eseményeket a csontvelőbiopsziás minták központi felülvizsgálata alapján határozták meg, a nagy intenzitású kemoterápiára reagáló és a hosszú távú követésbe bekerülő betegek közül majdnem mindegyiknek az adatait cenzúrázták az eseménymentes túlélés tekintetében a randomizálás után 1-2 hónappal, ami korlátozta az eseménymentes túlélés protokoll szerinti elemzésének hasznosságát. Elvégeztük az eseménymentes túlélés előre meghatározott érzékenységi elemzését, amely magában foglalta a hosszú távú követési időszak (beleértve az új antileukémiás terápia megkezdését) során a vizsgáló által jelentett eseményeket, és amely a gilteritinib csoportban 2,3 hónapos, a kemoterápiás csoportban pedig 0,7 hónapos eseménymentes túlélést mutatott (kockázati arány, 0,50; 95% CI, 0,39-0,64) (S3. ábra).

2. táblázat.2. táblázat. Antileukémiás válaszok (Intention-to-Treat populáció).

A teljes vagy részleges hematológiai helyreállással járó teljes remissziót elért betegek aránya 34,0% volt a gilteritinib csoportban és 15,3% a kemoterápiás csoportban (kockázati különbség, 18,6 százalékpont; 95% CI, 9,8-27,4); a teljes remissziót elért betegek aránya 21,1% és 10,5% volt (kockázati különbség, 10,6 százalékpont; 95% CI, 2,8-18,4) (2. táblázat). A teljes vagy részleges hematológiai helyreállással járó teljes remisszió medián időtartama 11,0 hónap volt a gilteritinib csoportban, de a kemoterápiás csoportban a cenzúra miatt nem lehetett értékelni. A gilteritinib adagjának növelését (78 beteg) vagy csökkentését (58 beteg) követően remissziót elért betegek százalékos arányát az S5. táblázat mutatja. Ha kizártuk a vizsgálat során a transzplantáció után bekövetkezett remissziókat, a teljes vagy részleges hematológiai helyreállással teljes remissziót elért betegek aránya 26,3% volt a gilteritinib csoportban és 15,3% a kemoterápiás csoportban (kockázati különbség, 10,9 százalékpont; 95% CI, 2,4-19,5). A primer refrakter AML-ben szenvedő betegek körében a gilteritinib csoportban 32% (98 betegből 31), a kemoterápiás csoportban 21% (48 betegből 10) volt a teljes vagy részleges hematológiai helyreállással járó teljes remissziót elért betegek aránya (S3. táblázat). A remissziót elért betegek százalékos arányát a kemoterápia intenzitása és a korábbi transzplantációban részesült vagy nem részesült betegek szerint az S4. táblázat mutatja be.

A gilteritinib csoportba véletlenszerűen beosztott FLT3 ITD-mutációval rendelkező betegek közül 20,5%-nak volt teljes remissziója; a véletlenszerűen kemoterápiára beosztottak közül 9,7%-nak volt teljes remissziója (S6. táblázat). Bár a teljes remissziót elért betegek százalékos aránya hasonló volt a kezelési csoportokban az FLT3 TKD mutációval rendelkező betegek körében, a gilteritinib-terápia hasonló százalékos teljes remissziót eredményezett a csak FLT3 TKD mutációval rendelkező betegek (19,0%) és a csak FLT3 ITD mutációval rendelkező betegek (20,5%) körében (S6. táblázat). A gilteritinib kezelésben részesülő betegek körében a medián teljes túlélés hasonló volt a csak FLT3 ITD mutációval rendelkezők (9,3 hónap) és a csak FLT3 TKD mutációval rendelkezők között (8,0 hónap). A leggyakrabban társmutált gének az NPM1 (46,6%) és a DNMT3A (31,0%) voltak. A gilteritinib alkalmazásával hosszabb túlélést figyeltek meg, mint kemoterápiával a társmutációval rendelkező betegek minden kohorszában, különösen a kettős mutációval (DNMT3A és NPM1) rendelkező betegek kohorszában. Az AXL-expresszió kiindulási szintje nem befolyásolta a túlélést gilteritinib mellett. (A részleteket az S4 és S5 ábrák tartalmazzák.)

A gilteritinib csoportba véletlenszerűen beosztott 247 betegből 197 (79,8%) a randomizáláskor transzfúziófüggő volt. Ebből a 197 betegből összesen 68 (34,5%) vált transzfúzió-függetlenné.

Biztonság

A gilteritinibnek és a kemoterápiának való kitettség medián időtartama 18 hét (interkvartilis tartomány, 9-34), illetve 4 hét (interkvartilis tartomány, 4-4) volt; a kezelésnek való kitettség 121,7 betegév, illetve 11,9 betegév volt. Az összes expozícióval korrigált nemkívánatos esemény előfordulása, beleértve azokat is, amelyeket a vizsgálatvezető gyógyszerrel kapcsolatosnak ítélt, magasabb volt a kemoterápiás csoportban, mint a gilteritinib csoportban. Hasonló eredményeket figyeltek meg a kezelés első 30 napja alatt bekövetkezett nemkívánatos események tekintetében, kivéve a máj aminotranszferáz szintjének emelkedését. (A részleteket az S7 és S8 táblázat tartalmazza.)

3. táblázat.3. táblázat. A kezelés alatti olyan nemkívánatos események előfordulása, amelyek bármelyik kezelési csoportban a betegek legalább 20%-ánál előfordultak (biztonságossági elemzési populáció).

A gilteritinib csoportban a leggyakoribb 3. vagy magasabb fokú mellékhatások a lázas neutropenia (45,9%), az anémia (40,7%) és a trombocitopénia (22,8%) voltak (3. táblázat és S9. táblázat); ezek voltak a leggyakoribb 3. vagy magasabb fokú mellékhatások is, amelyeket a vizsgálatot végzők a gilteritinib terápiával összefüggőnek ítéltek (S10. táblázat). A 3. vagy magasabb fokozatú, expozícióval korrigált nemkívánatos események incidenciája 19,34 esemény volt betegévenként a gilteritinib csoportban és 42,44 esemény betegévenként a kemoterápiás csoportban. A kezelés első 30 napja alatt bekövetkezett 3. vagy magasabb fokozatú nemkívánatos eseményeket az S8. táblázat tartalmazza.

A gilteritinib csoportban 7,11 esemény/betegév, a kemoterápiás csoportban 9,24 esemény/betegév volt az expozícióval korrigált súlyos nemkívánatos események előfordulása, beleértve azokat is, amelyeket a vizsgálatvezető gyógyszerrel kapcsolatosnak ítélt. A leggyakoribb súlyos nemkívánatos események, amelyeket a gilteritinib-terápiával összefüggőnek tekintettek, a lázas neutropenia (23 beteg ), az alanin-aminotranszferáz szint emelkedése (11 beteg ) és az aszpartát-aminotranszferáz szint emelkedése (10 beteg ) voltak. A gilteritinib kezelés abbahagyásához vezető, gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatások 27 betegnél (11,0%) fordultak elő; a leggyakoribb események az emelkedett aszpartátaminotranszferáz-szint (4 beteg ), az emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint (3 ) és a tüdőgyulladás (3 ) voltak (S11. táblázat). A Fridericia-formulával számított meghosszabbodott korrigált QT-intervallum (QTcF-intervallum), amelyet a gilteritinib-terápiával való lehetséges összefüggésnek tekintettek, 12 betegnél (4,9%) fordult elő, de csak 1 betegnél (0,4%) nőtt meg a kiindulási értéket követően az átlagos QTcF-intervallum 500 msec-nál nagyobb mértékben. Dóziscsökkentés 6 betegnél fordult elő, akiknél a QTcF-intervallum átlagos változása a kiindulási értékhez képest több mint 60 msec volt.

A 355 betegből álló biztonsági populációban 251 haláleset következett be, ebből a gilteritinib csoportban 246 beteg között 170 haláleset (69,1%), a kemoterápiás csoportban 109 beteg között 81 haláleset (74,3%). A kezelési célú populációban a 30 napos és 60 napos halálozás 2,0% és 7,7% volt a gilteritinib csoportban, illetve 10,2% és 19,0% a kemoterápiás csoportban. A leggyakoribb halálos kimenetelű nemkívánatos események mindkét csoportban a betegség progressziója (30 beteg a gilteritinib csoportban és 5 beteg a kemoterápiás csoportban) és a fertőzés (28 beteg, illetve 7 beteg) voltak. A gilteritinib csoportban a leggyakoribb halálos kimenetelű, a vizsgáló által gyógyszerrel összefüggőnek ítélt nemkívánatos események a gilteritinib csoportban a tüdőgyulladás (3 beteg ), a vastagbél perforációja (2 ) és a szeptikus sokk (2 ) voltak; a kemoterápiás csoportban a szepszis (2 beteg ) és a légzési elégtelenség (2 ) (S12. táblázat).