Ramon y Cajal az agynál egyszerűbb ideghálózatot keresve a nyúl vékonybelét vizsgálta, hogy megtalálja az általa a szimpatikus idegrendszer végsejtjeinek tartott interstitialis sejteket (Ramon y Cajal, 1911). A később Cajal interstitialis sejteknek nevezett sejtekről készített rajzai ma is csodálatot váltanak ki pontosságukkal. Az ICC mint idegsejtek hipotézise azon a megfigyelésen alapult, hogy a nyúlbél myentericus plexusához kapcsolódó ICC a Golgi-módszer szerint metilénkékkel és ezüst impregnálással festett, idegszövetekhez hasonlóan a nyúlbélben található. Továbbá úgy tűnt, hogy a sejtek a tipikus idegsejtek és a simaizomsejtek között interkalálódnak. A Cajal publikációit követő években a morfológusok szinte folyamatosan tanulmányozták a bélben lévő ICC-t, arra a következtetésre jutva, hogy ezek idegsejtek, Schwann-sejtek, fibroblasztok vagy myoid sejtek. Alkalmanként valaki összefüggésbe hozta a sejteket a bélmotoros aktivitás ritmikusságának létrehozásával. Keith strukturális hasonlóságot látott a sinoatrialis csomó sejtjeivel, és feltételezte, hogy ezek pacemaker sejtek (Keith, 1915). Leeuwe 1937-ben azt írta: “Cajal interstitialis sejtjei a szimpatikus idegrendszer végalakzatai, amelyek a bél perisztaltikus tevékenységének ritmikus összehúzódásáért felelősek” (Leeuwe, 1937). Ambache, bár továbbra is úgy vélte, hogy az ICC az idegrendszerhez tartozik, mégis felvetette, hogy az összehúzódásokat megelőző elektromos lassú hullám “a bélben lévő pacemaker kisülését jelenti, és a Cajal által leírt ideghálózatban keletkezhet” (Ambache, 1947). Nelemans és Nauta megjegyezte: “Mivel a legtöbb interstitialis sejteket tartalmazó szerv ritmikusságot mutat …., számunkra a legvalószínűbbnek tűnik, hogy ennek a ritmikusságnak az eredetét az interstitialis hálózatban kell keresnünk” (Nelemans és Nauta, 1951). Az elektronmikroszkópia a Cajal-féle interstitialis sejtek fiziológiájának és patofiziológiájának kutatásában a modern korszakot jelentette. Az első tanulmányt, amely ezen új technika alapján azt a hipotézist állította fel, hogy az ICC-k pacemaker sejtek, Faussone-Pellegrini professzor publikálta egy olasz folyóiratban a Firenzei Egyetemen, Olaszországban, ahol leírta a motilitási patológiában nem szenvedő betegek nyelőcső- és gyomormintáiban megfigyelt ICC-ket (Faussone Pellegrini et al., 1977). Ennek a tanulmánynak az angol nyelvű fordítása most jelent meg a Frontiers in Autonomic Neuroscience című folyóiratban (Faussone Pellegrini et al., 2013). Faussone-Pellegrini 1963-ban, 23 évesen diplomázott a Firenzei Egyetemen, és a szövettani és embriológiai tanszéken kapott állást, hogy a tanszék tagjait az új transzmissziós elektronmikroszkóp használatára oktassa. Kevés pénzzel és segítség nélkül Faussone Pellegrini ekkor (1967-1968) fedezte fel az ICC-t a patkány gyomrában, de nem publikálhatott semmit, mert professzora úgy ítélte meg, hogy túl fiatal, és nem kérték meg, hogy a témán kívül keressen valamit, amit tanulmányoznia kellene. Évekkel később, 1974-1976 között Faussone-Pellegrinit Camillo Cortesini sebész kérte meg, hogy vizsgálja meg az achaláziás betegek gyomor-nyelőcső átmenetéből származó mintákat, ahol látta, hogy az ICC morfológiája különbözik a kontrollokétól, mivel kevesebb organellummal rendelkeznek, mint például mitokondriumok, sima endoplazmatikus retikulum, és kevesebb kapcsolatuk van a simaizomsejtekkel és az idegekkel is (Faussone Pellegrini et al., 1977). Az a tény, hogy az achalasia gyenge perisztaltikával jár együtt, adta az ötletet ahhoz a hipotézishez, hogy az ICC pacemaker sejtek lehetnek. A hipotézis kidolgozását az is segítette, hogy a szakirodalomból származó fiziológiai eredményeket az általa felfedezett szerkezeti információkkal korrelálta. Faussone-Pellegrini (Faussone Pellegrini et al., 1977) az 1986-os Handbook of Physiology két fejezetére hivatkozik. Holman azt írta, hogy a pacemaker-aktivitást valószínűleg néhány vagy az összes hosszanti izomsejt generálja a vékonybélben, elismerve, hogy nem valószínű, hogy minden simaizomsejt pacemaker tulajdonságokkal rendelkezik (Holman, 1968). Prosser és Bortoff szintén a hosszanti izomsejtekre összpontosította figyelmét, de a következő megállapítást teszik: “Morfológiai alapon Tiegs (1925) azt posztulálta, hogy az interstitialis sejtek, amelyeket Cajal az idegek mentén bőségesnek írt le … egy interstitialis hálót alkotnak, amely a ritmikus összehúzódásokat eredezteti, vezeti és koordinálja”. Prosser és Bortoff azonban ezt azzal a kijelentéssel látszott elvetni, hogy “Richardson (1958) elektronmikroszkópiával egyértelműen kimutatta, hogy ezek fibroblasztok, amelyek az idegek körül burkot képeznek.”

A fiziológiai vizsgálatok mellett az összehasonlító morfológia is segítette Faussone-Pellegrinit a hipotézis megalkotásában. Faussone-Pellegrini írja: “Az interstitialis sejtek mint kontraktilis elemek alacsony fokú differenciáltsága összefügghet az öngerjesztéssel, mint a szívizomban (Viragh és Challice, 1973), ahol az impulzusok létrehozására és vezetésére szánt specifikus szövetet olyan sejtek alkotják, amelyek kevésbé differenciáltak az összehúzódásra, mint a közönséges szívizomsejtek.” (Faussone Pellegrini et al, 2013).

Mivel az eredeti tanulmány olasz nyelven íródott (Faussone Pellegrini et al., 1977), nem kapott széles körű nyilvánosságot, és Faussone-Pellegrini igyekezett angol nyelven publikálni. A cél az ICC vizsgálata volt az emberi vékonybélben. Az első publikálási kísérletek sikertelenek voltak, mivel a bírálók úgy vélték, hogy az ICC-k éretlen izomsejtek vagy rosszul rögzített izomsejtek. Végül azonban 1983-ban megjelent a tanulmánya, amelyben leírta az ICC-t a myentericus plexus és a mélyizomplexus területén (Faussone Pellegrini és Cortesini, 1983). Ez idő alatt Faussone Pellegrini pre- és posztnatalis egérbelet is vizsgált, és kimutatta, hogy az ICC nem éretlen simaizomsejtek, és információt szolgáltatott a mesenchymasejtből “felnőtt” ICC-vé differenciálódó ICC morfológiájáról (Faussone Pellegrini, 1984).

Faussone-Pellegrini munkássága a dániai Koppenhágai Egyetemen Lars Thuneberg professzor publikációi és konferenciaelőadásai révén vált ismertebbé. Faussone-Pellegrini (1977) tanulmányát idézték Thuneberg (1982) korszakalkotó doktori értekezésében, amely egy régi Hitachi mikroszkópon végzett többéves elektronmikroszkópos vizsgálat csúcspontja volt. Thuneberg képes volt olyan részleteket is megfigyelni, amelyek a legtöbb megfigyelő számára irrelevánsnak tűntek, ami rengeteg ötletet és számos eredeti hipotézist biztosított számára. Thuneberg 1974 körül fedezte fel az ICC-t, de a publikációs nyomástól mentesen csak 1982-ben jelent meg a kutatás doktori értekezésként (Thuneberg, 1982). Thuneberg kibővítette az ICC mint pacemaker sejtek strukturális bizonyítékait, és hamarosan Juri Rumessennel együtt az első fiziológiai bizonyítékokat is szolgáltatta (Thuneberg et al., 1984). Kimutatták, hogy a lassú hullámtevékenység a myentericus plexus területéről származik, ezért úgy döntöttek, hogy megvizsgálják annak lehetőségét, hogy az ICC-MP hálózat fotokémiai ablációja a regisztrálható lassú hullámtevékenység eltűnését okozza. A vitális metilénkék történetesen egyedülálló módon felhalmozódott az ICC-MP hálózatban, és amikor a sejteket közvetlen megvilágításnak tették ki, az ICC súlyosan sérült, és ez valóban a lassú hullámok eltűnését okozta (Thuneberg és mtsai., 1984), ami határozottan alátámasztotta azt az elképzelést, hogy az ICC-MP bélpacemaker sejtek. Az a fiziológus, aki a legközelebb állt ennek az eredménynek a megjóslásához, Tomita volt, aki 1981-ben publikált: “Lehetséges tehát, hogy néhány különleges, az izomrétegek között elhelyezkedő sejt a lassú hullámok pacemakereként működik, és aktiválja mind a hosszanti, mind a körkörös izmokat.” (Tomita, 1981)

A fotokémiai ablációról szóló tanulmányt az Aix en Provence-ban megrendezett 9. Nemzetközi GI Motilitási Találkozón közölték (Thuneberg et al., 1984), ami számos laboratóriumot ösztönzött az ICC-vel kapcsolatos munka megkezdésére. Ezt követően az ICC-vel kapcsolatos publikációk száma drámaian megnőtt (Thuneberg, 1999). Bár Szurszewski a gasztrointesztinális fiziológia 1981-es “bibliájában” nem említi az ICC-t mint lehetséges forrást: “The physiology of the Gastrointestinal Tract” című, Leonard Johnson által szerkesztett könyvben (Szurszewski, 1981), 1986-ban Szurszewski laboratóriuma a vékonybél izolált szakaszainak elektromos aktivitását rögzíti, és arra a következtetésre jut, hogy a kutya, macska, nyúl, oposszum és ember vékonybelének spontán lassú hullámai a hosszanti és külső körkörös izomréteg között elhelyezkedő nem idegi sejtekben keletkeznek. Feltételezik, hogy az ICC lehet a forrás (Hara és mtsai., 1986). Suzuki és munkatársai hasonló vizsgálatokat végeztek macska jejunumában, és ugyanerre a következtetésre jutottak (Suzuki és munkatársai, 1986). A “Physiology of the gastrointestinal tract” 1987-es kiadásában részletesen tárgyalják Thuneberg 1982-es tanulmányát, és Szurszewski ezt írja: “Ami e sejtek természetét illeti … a Cajal interstitialis sejtjei tűnnek a legígéretesebbnek (Szurszewski, 1987). Az ICC-t elfogadták a gasztrointesztinális fiziológia bástyájába! 1989-ben más laboratóriumokból származó újabb fiziológiai bizonyítékok erősítették meg az ICC pacemaker szerepét (Barajas-Lopez és mtsai., 1989; Langton és mtsai., 1989). 1999-ben Thuneberg és Faussone Pellegrini közös tanulmányt publikált, az “Útmutató a Cajal interstitialis sejtek azonosításához” címűt (Faussone-Pellegrini és Thuneberg, 1999).

Elképesztő, hogy Faussone Pellegrini a nyelőcsőben dolgozva, ahol normális körülmények között nem figyelhető meg spontán ritmikus aktivitás, és ahol a perisztaltikáról feltételezik, hogy vagális kontroll alatt áll, azt az elképzelést dolgozta ki, hogy az ICC a perisztaltikát irányító pacemaker sejtek. Valójában az ICC mint pacemaker sejtek szerepével kapcsolatos minden későbbi fiziológiai vizsgálat nem a nyelőcsővel foglalkozott. A nyelőcső perisztaltikájának elvesztését a neuronok elvesztésének (Kraichely és Farrugia, 2006) vagy a LES diszfunkciójának (Kraichely és Farrugia, 2006) tulajdonítják. A nyelőcsőben nagyon kevés ICC kapcsolódik a plexus myentericushoz, a leggyakrabban pacemaker aktivitással járó ICC-hez. A nyelőcsőben bőséges intramuszkuláris ICC (ICC-IM) található a körkörös és a hosszanti izomzatban szétszórva (1. ábra). Az ICC-IM-ről feltételezik, hogy részt vesznek a pacemakerben és a lassú hullámok terjedésében a gyomorban (Hirst és mtsai., 2006). Érdekes módon az ICC a nyelőcső harántcsíkolt izmaiban is megtalálható (Faussone-Pellegrini és Cortesini, 1986). A nyelőcső ICC összefügg a perisztaltikával? Mint a test más részein, a nyelőcsőben is vannak egymást átfedő propulziós mechanizmusok. A nyelés indukálta propulziót a központi idegrendszerben lévő nyelési központ által programozott vagális rostokon keresztül történő szekvenciális ingerlés irányítja és koordinálja. Vagusaktivitás hiányában az intramurális neurális mechanizmus veheti át az irányítást. A bólus lenyelése aktiválja ezt a rendszert, és az ezt követő propagáló összehúzódás nagyon hasonló tulajdonságokkal rendelkezik, mint a központi idegrendszer által irányított (Diamant, 1989). Az oposszum nyelőcsőizomzatának közvetlen ingerlése TTX jelenlétében perisztaltikusan terjedő összehúzódásokat eredményez, amelyek sebessége hasonló a nyelés által kiváltott perisztaltikus összehúzódásokéhoz (Sarna és mtsai., 1977). Ennélfogva a nyelőcső rendelkezik olyan myogén kontrollrendszerrel, amely teljes mértékben képes a perisztaltikus aktivitást megszervezni, és az ICC hálózata logikus jelölt ennek eredetére. Néhány achalasiás betegnél erős ritmikus kontraktilis aktivitás figyelhető meg, ami egyértelműen pacemaker jelenlétére utal (Jee és mtsai., 2009). Az emberi nyelőcsőben talált új bizonyítékok arra utalnak, hogy a pacemaker az ICC-IM és PDGFRα pozitív sejtek hálózata lehet (Ji-Hong Chen és Jan D. Huizinga, nem publikált). Ennélfogva Faussonne Pellegrini elképzelése a nyelőcsőben lévő ICC-ről mint pacemakerről továbbra is igaznak bizonyulhat.

1. ábra. Az ICC-IM ultrastruktúrája az emberi alsó nyelőcső körkörös izomrétegében. (A) Egy ICC-IM és annak nyúlványai többszörös kapcsolatot (nyilak) képeznek a szomszédos simaizomsejtekkel. (B) Egy ICC-IM egy kis szeptumban két kis idegköteg (N) közelében van.

Összefoglalva, az irodalomban 1915 óta jelenik meg az a feltevés, hogy az ICC a bél pacemaker sejtjei. Faussone-Pellegrini 1977-ben publikált először egy tanulmányt, amely az elektronmikroszkópia alkalmazásával megerősítette a hipotézist. Ezt az elképzelést Thuneberg 1982-ben továbbfejlesztette és népszerűsítette, és ez indította el a bélpacemaker-tevékenység sejtes eredetét vizsgáló fiziológiai vizsgálatok modern korszakát.

Köszönet

Ezt a munkát anyagilag támogatta a Kínai Nemzeti Természettudományi Alapítvány (NSFC) # 81170249 Ji-Hong Chen és a Kanadai Egészségügyi Kutatóintézetek (CIHR) # MOP12874 Jan D. Huizinga ösztöndíja.