Bevezetés

A 3-as típusú spinocerebelláris ataxia (SCA3) egy örökletes neurodegeneratív betegség, amelyet a 14q32.1 kromoszóma kódoló régiójának CAG-expanziója okoz (1, 2). Klinikailag az SCA3-ban szenvedő betegeknél kisagyi szindróma, parkinsonizmus, ataxiás járás, diszartria, diszmetria, nystagmus, perifériás neuropátia, piramidális és extrapiramidális manifesztációk jelentkeznek (3-5). Az SCA3-ban szenvedő betegek érzelmi károsodástól, például depressziótól és szorongástól is szenvedtek (6, 7). Az SCA3 ezen magasabb rendű működési zavarai a neurodegeneráció hagyományos “olivopontocerebelláris” mintája helyett az extracerebelláris struktúrák további érintettségére utalnak (8-12). Emellett az SCA3-rendellenességet kisagyi kognitív affektív szindrómaként (CCAS) is leírták (6, 8).

Tanulmányokban pozitronemissziós tomográfiát (PET) és egyfotonemissziós komputertomográfiát használtak az agykéreg szubklinikai rendellenességeinek azonosítására (13, 14). Ezek a vizsgálatok azonban arról számoltak be, hogy a cerebrocerebelláris pálya zavara nem magyarázza meg teljesen az SCA3-ban szenvedő betegek kognitív és affektív károsodását. Például az SCA3-ban szenvedő betegek vizuospatialis deficitjei markánsan a parietális lebenyhez kapcsolódnak, és kevésbé kapcsolódnak a kisagyhoz. Kevés tanulmány foglalkozott a szupratentoriális régiók szerepével az SCA3-ban. A szupratentoriális régiók degenerációjának számszerűsítése kulcsfontosságú lehet az SCA3-ban szenvedő betegek működési zavarainak értékelésében. Az idegrendszeri képalkotó vizsgálatokban a regionális agykérgi atrófia mérése kulcsfontosságú a kognitív károsodással és az érzelmi diszfunkcióval való összefüggés értékeléséhez.

A diffúziós tenzor képalkotás (DTI) megkönnyítheti a fehérállomány (WM) láthatóvá tételét és jellemzését, és a DTI hatékony módszer az SCA3 vizsgálatára is (15). Az SCA3-t WM-domináns atrófiás neurodegeneratív betegségként igazolták (16). Korábbi vizsgálatok azt mutatták, hogy az SCA3-ban szenvedő betegek a kisagy és az agytörzs területein a frakcionális anizotrópia (FA) csökkenését mutatják, de a kisagyban, az agytörzsben, a talamuszban, valamint a frontális és temporális lebenyekben a radiális diffúzitás (RD) növekedését (17). Egy másik DTI-vizsgálat széles körű FA-csökkenést azonosított a kétoldali cerebralis-frontális, -parietális, -temporális és -occipitális WM-ben; a kisagyi WM-ben; a talamuszban; és az agytörzsben SCA3-ban szenvedő betegeknél (16). Ezenkívül az átlagos diffuzivitás (MD) növekedését hasonló, egymást nagymértékben átfedő mintázatban észlelték a kétoldali cerebrális-frontális, -parietális, -temporális és -occipitális WM-ben; a kisagyi WM-ben; a talamuszban; és az agytörzsben (16).

Ezzel a vizsgálattal a viszonylag fokális régiók atrófiáját értékeltük, és megmagyaráztuk a supratentoriális érintettséget SCA3-ban. Ebben a tanulmányban a fraktáldimenzió (FD) módszerét alkalmaztuk, amelynek előnye, hogy minimális szórású eredményeket produkál (18), az agykérgi morfológiai változások számszerűsítésére és a szupratentoriális régiók regionális agykérgi atrófiájának mérésére. Jelen vizsgálatban minden egyes résztvevő esetében megmértük a szürkeállomány 97 szegmensének 3D-FD értékeit a teljes agyból. Továbbá összehasonlítjuk ezeket a szürkeállomány-elváltozások eredményeit a közelmúltban végzett vizsgálatunk SCA3-ban előforduló fehérállomány-elváltozások DTI-elemzésével. Azt vártuk, hogy a vizsgált GM-elváltozások régiói ebben a tanulmányban kapcsolatban állnak a DTI-vizsgálatból származó WM-elváltozások régióival, és az eredmény igazolhatja a motoros károsodás és a szupratentoriális régiók atrófiája közötti összefüggést SCA3-ban szenvedő betegeknél.

Anyagok és módszerek

Tagadók

A vizsgálatban összesen 48 SCA3-ban szenvedő beteg és 50, nemben és életkorban illeszkedő egészséges személy, mint kontrollcsoport vett részt. A vizsgálatot a Helsinki Nyilatkozatnak megfelelően végeztük, és a Taipei Veterans General Hospital intézményi felülvizsgálati bizottsága hagyta jóvá. A vizsgálatban való részvétel előtt minden résztvevő írásbeli beleegyezését adta. Minden résztvevőt a Taipei Veterans General Hospital radiológiai osztályáról toboroztak. A SARA-t (az ataxia felmérésére és értékelésére szolgáló skála) alkalmazták az SCA3-ban szenvedő betegek ataxiájának klinikai értékelésére (19). Az SCA3-ban a Parkinson-kór progressziójának tüneteit a módosított Hoehn és Yahr-féle stádiumbeosztás alkalmazásával mérték (20). A SARA pontszámot, amely az ataxia tüneteinek súlyosságát 0 és 40 között értékelte, referenciaként használták a klinikai súlyosság progressziójának jelzésére a kisagyi degenerációhoz képest. Minden betegtől beszereztük az önbevallás szerinti kezdeti életkort, vagyis azt az életkort, amikor a betegeknél először jelentkezett valamelyik ataxiás tünet (21). Az egyes SCA3 betegek CAG ismétlődési hosszát polimeráz láncreakcióval határoztuk meg, a korábban leírtak szerint (22). Az 1. táblázat mindkét csoport demográfiai, klinikai és MR-képalkotó adatait mutatja be. Az SCA3-as betegek akkor feleltek meg a felvételi kritériumoknak, ha progresszív és egyébként megmagyarázhatatlan ataxiájuk volt, és pozitív volt a tesztjük az SCA3 genotípusra. Az SCA3-as betegeknél a betegség időtartama 8,89 ± 6,432 év volt. A kontrollcsoportba tartozóknak nem volt központi idegrendszeri betegségük, és nem mutattak semmilyen neurológiai eltérést a vizsgálati időszak alatt. A kontrollcsoport T1- és T2-súlyozott felvételeit tapasztalt neuroradiológus vizsgálta, hogy megbizonyosodjon arról, hogy nincs-e más neurológiai betegségre utaló fedetlen jel vagy váratlan eltérés.

Mágneses rezonancia képalkotás

Adatgyűjtés és feldolgozás

A teljes agyvelőt és kisagyat lefedő tengelyirányú emberi agyi MR-felvételeket 1,5-T Vision Siemens szkennerrel (Erlangen, Németország) készítettük. A résztvevőket körkörösen polarizált fejtekercs segítségével szkennelték, hogy T1-súlyozott képeket kapjanak (TR = 14,4 ms; TE = 5,5 ms; mátrixméret: 256 × 256; 1,5 mm-es axiális szeletek; FOV = 256 × 256 mm2; voxelméret, 1,0 × 1,0 × 1,5 mm3, szeletszám = 128). Az egyes résztvevők T1-súlyozott képeit axiális képpé formáztuk és az MRIcro szoftverrel (Chris Rorden, University of Nottingham, UK; www.sph.sc.edu/comd/rorden/mricro.html) elemzési formátumba konvertáltuk. Az 1. ábra az adatfeldolgozás és a statisztikai elemzés folyamatábráját szemlélteti. Az agyszövetek kivonásának pontosságának javítása érdekében az MRIcro szoftver agykivonási eszközének segítségével egy automatikus koponyacsíkozási funkciót alkalmaztunk a képtérfogatokra (1B. ábra). A további folyamatokat a DiffeoMap (Li, X.; Jiang, H.; és Mori, S.; Johns Hopkins University, www.MriStudio.org) segítségével végeztük. Ebben az eljárásban egy 12 paraméteres affin transzformációt (23) használtunk az egyes T1-súlyozott képek normalizálásához a JHU_MNI_SS_SS_T_ss T1 sablon felé.

Atlaszkivonat

A képi adatok feldolgozását az SPM8 toolbox (Wellcome Department of Cognitive Neurology, Institute of Neurology, University College London, London, UK, http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/) és az IBASPM toolbox (Individual Brain Atlases using Statistical Parametric Mapping, http://www.thomaskoenig.ch/Lester/ibaspm.htm) segítségével hajtottuk végre, mindkettő a MATLAB 2010 szoftverrel (Mathworks, Natick, MA, USA).

Az eljárás a normalizálás után három lépést tartalmaz: (1) a normalizált kép szegmentálása szürkeállományra, fehérállományra és agyi gerincvelői folyadékra a natív térben, (2) a szürkeállomány parcellázása 116 régióra a Montreali Neurológiai Intézet (MNI) anatómiai atlaszának (24) anatómiai jelölése alapján, és (3) a szürkeállomány-képek transzformálása az MNI-térbe és a szürkeállomány egyes voxeleinek anatómiai igazítása a 116 automatikus anatómiai jelölő struktúrához az IBASPM (24) segítségével, bal agyvelő: 45 régió, jobb nagyagy: 45 régió, kisagy: 26 régió; (1C. ábra). A kisagy 26 régióját az anatómiai struktúráknak megfelelően hét régióvá egyesítettük, és a 97 jelölt (45 mindkét agyféltekére és hét kisagyra, 1. kiegészítő táblázat) agyi struktúra térfogatát személyenként kivontuk (1C. ábra).

Az FD-módszert eredetileg Mandelbrot javasolta a tárgyak alakkal kapcsolatos komplexitásának egyetlen számértékre történő számszerűsítésére (25). Az FD-módszert a komplexitás topológiai mérésére használják; a magasabb FD-érték a vizsgált szövet nagyobb topológiai komplexitását jelenti (18, 26). Számos neurológus bizonyította, hogy az FD-érték kvantitatív mérőszámként szolgálhat az agyi redők morfológiai komplexitásának pontos leírására (18, 26, 27). Mivel az FD-elemzés logaritmikus skálán alapul, az FD-érték kis mértékű növekedése is a komplexitás jelentős növekedésének felelhet meg (18). Ebben a vizsgálatban a 3D box-counting módszert alkalmaztuk a szürkeállomány 97 szegmensének 3D-FD értékeinek mérésére a teljes agyból minden egyes résztvevő esetében (1D ábra). Egy kapcsolódó tanulmány részletezi a box-counting módszer algoritmusát (18).

Statisztikai elemzés

A csoportok közötti, nemhez és életkorhoz kapcsolódó különbségeket Pearson khi-négyzet tesztjével (χ2 = 0,384, p = 0,535) és a 2-farkú 2-mintás t-próbával (p = 0,516) mértük, külön-külön. Lineáris regressziót alkalmaztunk az életkor és a nem hatásának eltávolítására. 2-farkú t-próbát alkalmaztunk annak megállapítására, hogy van-e szignifikáns különbség a kontroll- és a betegcsoportok között az egyes agykérgi régiók 3D-FD-értékei tekintetében. Az eredmények szignifikanciáját a hamis felfedezési arány (FDR-korrigált p = 0,05) alapján határoztuk meg (28). Az egyes agyi régiók 3D-FD értéke és a klinikai jellemzők, például a betegség időtartama és a SARA közötti összefüggés nagyságát Pearson r-méréssel határoztuk meg (1E. ábra). Ezeket az elemzéseket a MATLAB 2010 Statistics Toolbox segítségével végeztük el.

Eredmények

Az SCA3-as betegek szignifikáns elváltozásokat mutattak ki a tipikus infratentoriális elváltozások régióiban

A tapasztalt neuroradiológusok jelentették az SCA3-as betegek MRI-leleteit (1. táblázat). A 2. ábra a 3D-FD értékek összehasonlítását mutatja az egyes lebenyekben az egészséges csoport és az SCA3 csoport között. Összességében az SCA3-ban szenvedő betegek minden lebenyben szignifikánsan csökkent 3D-FD-értékeket mutattak, és a kisagyhoz társult a 3D-FD-érték legjelentősebb csökkenése (2. ábra). Az SCA3 betegek kisagykéreg 3D-FD értékei szignifikáns korrelációt mutattak a SARA pontszámukkal (r = -0,3346; p = 0,023). A továbbiakban 97 régióra parcelláztuk az agy- és kisagykéreget, és minden egyes parcellázott régióban számszerűsítettük az atrófiát. Az SCA3-ban szenvedő betegeknek tipikus infratentoriális léziós régiói voltak, beleértve a pontinus magokat, a kisagykéreg és az inferior olajbogyókat. Az atrófiás régiók szignifikánsan csökkent 3D-FD értékeinek részleteit az egészséges csoport és az SCA3 csoport között a 2. táblázat foglalja össze.

Az SCA3-ban szenvedő betegek agyi lateralizált szupratentoriális elváltozásokat tártak fel

Az infratentoriális elváltozások mellett az összes SCA3-ban szenvedő betegnél szupratentoriális régiókban is megfigyeltek elváltozásokat. Kiterjedt elváltozásokat mutattak 39 agyi parcellás régióban (p < 0,05), beleértve a homloklebenyt, a fali lebenyt, a nyakszirti lebenyt és a halántéklebenyt. Lateralizált atrófiát mutattak ki, és túlnyomórészt a bal féltekében (jobb/bal: 12/27). Különösen a nyakszirti és a halántéklebenyben, az SCA3-ban szenvedő betegek csak a bal féltekében mutattak szignifikánsan csökkent 3D-FD értékeket. A frontális régiókban a premotoros kéreg (bal precentralis gyrus, kétoldali superior frontalis gyrus és bal-középső frontalis gyrus), a kiegészítő motoros kéreg (bal kiegészítő motoros terület) és az elsődleges motoros kéreg (bal precentralis gyrus) voltak a jelentős atrófiás régiók (3. ábra).

A többi elsorvadt régió a bal alsó frontális gyrusban (opercularis), a bal alsó frontális gyrusban (háromszögletű), a kétoldali orbitofrontális kéregben (superior-mediális), a kétoldali felső frontális gyrusban (medialis) és a kétoldali paracentrális lebenyben volt. A parietális lebenyben csökkent FD-értékeket észleltek a bal postcentralis gyrusban, a bal supramarginalis gyrusban, a bal angularis gyrusban, a kétoldali superior parietalis gyrusban és a kétoldali precuneusban az SCA3-ban szenvedő betegeknél (4. ábra).

A nyakszirti lebenyben az SCA3 betegek szignifikánsan alacsonyabb FD-értékeket mutattak ki a bal féltekén a calcarine fissure-ban és a környező kéregben, a cuneusban, a lingualis gyrusban, valamint a felső és középső nyakszirti gyriben (5A. ábra, kék szín). A halántéklebenyben a csökkent FD-értékkel rendelkező régiók az SCA3-as betegeknél a bal-felső halánték- és a bal-középső halántékgyriben voltak (5A. ábra, lila szín). A limbikus régió bal hátsó cinguláris gyrusában a 3D-FD értékek szintén szignifikánsan csökkentek az SCA3-ban szenvedő betegeknél (5B,D ábra, zöld szín). Az SCA3-ban szenvedő betegeknél a bazális ganglionokban, beleértve a kétoldali caudate magot és a bal putament, jelentős atrófia régiói voltak megfigyelhetők (5B,D ábra, aquakék szín). A jobb-külső occipitális lebenyben nem figyeltek meg jelentős atrófiás régiókat az SCA3-ban szenvedő betegeknél (5C ábra).

A 6. ábrán számos agyi atrófiás régiót találtunk, beleértve a kisagyat, a cerebelláris-thalamocorticalis és a bazális ganglion-thalamocorticalis kapcsolati áramköröket, amelyek arra utaltak, hogy az SCA3-ban szenvedő betegek kisagy-thalamocorticalis és bazális ganglion-thalamocorticalis károsodást mutattak ezeken az útvonalakon.

Diszkusszió

Klinikailag az SCA3-ban szenvedő betegek kisagyi szindrómát és parkinsonizmust mutatnak (3-5). Az infratentoriális és szupratentoriális kéreg atrofizált régiói a 2. táblázatban felsoroltak, és széles körű átfedést mutattak, mint két funkcionális régióban, nevezetesen a kisagyhoz kapcsolódó (CB-hez kapcsolódó) kéregben (29) és a bazális ganglionokhoz kapcsolódó (BG-hez kapcsolódó) kéregben (30). A CB-vel kapcsolatos kéreg magában foglalja a kisagyat, a prefrontális, a szenzomotoros kéreg, a prefrontális kéreg és a temporális lebeny, a BG-vel kapcsolatos kéreg pedig a primer motoros kéreg, a kiegészítő motoros terület, a premotoros kéreg és a bazális ganglionok. Eredményeink azt mutatták, hogy összhangban vannak a korábbi hagyományos neuroimaging vizsgálatokkal, miszerint a kisagy a leginkább érintett és elsorvadt régió az SCA3-ban szenvedő betegeknél (4, 31, 32). Emellett az SCA3-ban szenvedő betegek kisagykéregben mért 3D-FD értéke szignifikánsan negatív korrelációt mutatott a SARA pontszámokkal (r = -0,3346; p = 0,023), ahogy arról Rezende és munkatársai már korábban beszámoltak (33).

Az infratentoriális régiókban az SCA3-ban szenvedő betegeknél a putamen és a caudate 3D-FD értékei szignifikánsan csökkentek. Neuropatológiai vizsgálatok neuronvesztést mutattak ki a putamenben és a caudatumban, ami a bazális ganglionok atrófiájához vezethet a parkinsonizmussal összefüggésben (34). A parkinsonos jellegzetességek az SCA3-mutáció uralkodó fenotípusa, és általában bazális ganglionális tünetekkel járnak együtt (35-37). A boncolási vizsgálatok szerint a bazális ganglionok érintettsége gyakori az SCA3-ban szenvedő betegeknél. A PET-vizsgálatokkal végzett funkcionális képalkotás szintén kimutatta a caudatus és a putamen korai funkcionális hanyatlását SCA3-ban szenvedő betegeknél. Emellett az SCA3-ban szenvedő betegeknél szignifikánsan kisebb volt a bazális ganglionok térfogata (35). A kapcsolódó vizsgálatok azonban csak a bazális ganglionokra és az infratentoriális régiókra összpontosítottak. A 6. ábrán igazoltuk, hogy az SCA3-ban nemcsak a bazális ganglionok, hanem a kisagyi-talamokortikális és a bazális ganglion-talamokortikális pályák károsodása is előfordulhat.

Az SCA3-ban szenvedő betegeknél a kisagyi-talamokortikális hurokban a premotoros kéreg és a kiegészítő motoros kéreg 3D-FD értékei jelentősen csökkentek. A premotoros kéreg és a kiegészítő motoros terület a mozgásszabályozással, például az izomerővel és a nyúlás irányával van kapcsolatban. Ezen területek károsodása a mozgás dekompozíciója mellett a járás, az állás és a végtagok ataxiáját is előidézheti (38, 39). A kisagykéreg és más, mozgással kapcsolatos agyi régiók csökkent 3D-FD értékei az SCA3-ban szenvedő betegeknél magyarázatot adhatnak a klinikai tünetek jelenlétére. Ezenkívül a bazális ganglion-talamocortikális hurokban az SCA3-ban szenvedő betegek szignifikánsan csökkent 3D-FD értékeket mutatnak a frontális és az elsődleges motoros kéregben. A primer motoros kéreg szintén a bazális ganglionok kimenetének egyik fő célpontja (40). A bazális ganglion-talamocortikális hurok zavarai szintén hozzájárulhatnak a parkinsonos motoros diszfunkcióhoz (41). E vizsgálat eredményei a bazális ganglion-thalamocorticalis hurok morfológiai változásait hangsúlyozzák SCA3-ban szenvedő betegeknél, amelyekkel korábbi neuroimaging vizsgálatok nem foglalkoztak.

A közelmúltban diffúziós tenzoros képalkotást (DTI) használtunk a fehérállomány (WM) változásának vízmolekuláris diffúziójának mérésére SCA3-ban (15). Azt találtuk, hogy az SCA3 széleskörű fehérállomány-elváltozásokat mutatott a kétoldali cerebralis-frontális, -parietális, -temporális és -occipitális WM-ben; a kisagyi WM-ben; a talamuszban és az agytörzsben. Azonos módon, ebben a vizsgálatban megfigyeltük, hogy az SCA3 szinte ugyanazokban a parcellás régiókban mutatott e WM-elváltozásokat, amelyek GM-elváltozásokat mutattak. Ezek a jelenlegi eredmények megerősítik a supratentoriális régiók érintettségét az SCA3-ban szenvedő betegeknél. Braga és munkatársai hasonló eredményekről számoltak be, bizonyítva, hogy az SCA3 a végrehajtó funkciók, a verbális folyékonyság, az absztrakt gondolkodás és a munkamemória károsodásán keresztül okoz CCAS-t (8). Neuropatológiai vizsgálatokban kimutatták, hogy a CCAS a kisagyi áramkör zavarából ered, amely a prefrontális, a superior parietális, a superior temporális és a limbikus kéreggel áll kapcsolatban (42, 43). A vizsgálatok megerősítették a kisagy szerepét a kognitív funkciókban; ugyanakkor a kognitív, affektív és vizuospatikus funkciók közvetlenül összefüggnek az agykérgi degenerációval. Az SCA3-ban szenvedő betegeknél a szupratentoriális régiók szignifikánsan elsorvadt területei kiterjedtebbek voltak, mint a CCAS-asszociált régiók. A szupratentoriális kéreg atrófiája lehet az elsődleges tényező, amely az ataxiával és a Parkinsonizmussal kapcsolatos régiók diszfunkciójához társul. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az SCA3-at már nem szabad a kisagyra és annak kapcsolataira korlátozódó betegségnek tekinteni; inkább az egész agyat érintő patológiának kell tekinteni.

A vizsgálatnak azonban még mindig voltak bizonyos korlátai. A fő korlátok ebben a tanulmányban az SCA-ban a CCAS értékelésére szolgáló specifikus kognitív értékelések és klinikai paraméterek hiánya. További vizsgálatok indokoltak a jelen eredmények és a klinikai adatok, például a funkcionális MRI-adatok közötti összefüggés tekintetében. Ez segíthet pontosabb módszert biztosítani a kognitív és a motoros érintettség, valamint a regionális atrófia közötti összefüggés értékeléséhez SCA3-ban szenvedő betegeknél.

Következtetések

Ebben a tanulmányban a 3D-FD módszert használtuk a regionális morfológiai eltérések számszerűsítésére SCA3-ban szenvedő betegeknél, valamint a szupratentoriális atrófia és a motoros érintettség közötti összefüggés értékelésére SCA3-ban szenvedő betegeknél. Eredményeink az agykéreg jelentős degenerációját mutatták ki bizonyos régiókban, amelyek talán kisagyi vagy bazális ganglionokkal kapcsolatosak. Eredményeink összefüggésbe hozhatók az SCA3 gyakori tüneteivel, mint például az ataxia, a parkinsonizmus, a dysarthria és a dysmetria. Az SCA3-at már nem szabad a kisagyra és annak kapcsolataira korlátozódó betegségnek tekinteni; inkább az egész agyat érintő patológiának kell tekinteni.

Adatok elérhetőségi nyilatkozata

Az e tanulmányhoz generált összes adatkészletet a cikk/kiegészítő anyag tartalmazza.

Etikai nyilatkozat

Az emberi résztvevőkkel végzett vizsgálatokat a Taipei Veterans General Hospital intézményi felülvizsgálati bizottsága felülvizsgálta és jóváhagyta. A betegek/résztvevők írásbeli beleegyezésüket adták a vizsgálatban való részvételhez.

A szerzők hozzájárulása

P-SW és Y-TW megszervezték a kutatási projektet, átnézték és kritizálták a kéziratot. T-YW írta a kéziratot. H-MW hozzáfért a kutatási adatokhoz. B-WS megszervezte a kutatást és elvégezte az adatgyűjtést. C-WJ végezte a statisztikai elemzést, megírta és átdolgozta a kéziratot.

Finanszírozás

A tanulmányt a tajvani Tudományos és Technológiai Minisztérium (MOST108-2634-F-010-002); a tajvani Nemzeti Egészségügyi Kutatóintézetek (NHRI-EX106-10526EI); a Nemzeti Yang-Ming Egyetem és a Shin-Kong Wu-Ho Su Memorial Hospital Research Program (107GB006) támogatta.

Érdekütközés

A szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában végezték, amelyek potenciális összeférhetetlenségként értelmezhetők.

Köszönet

A szerzők köszönetet mondanak mindazoknak, akik részt vettek ebben a vizsgálatban, és köszönetet mondanak a Wallace Academic Editingnak a kézirat szerkesztéséért.

Kiegészítő anyagok

A cikkhez tartozó kiegészítő anyagok online elérhetők a következő címen: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fneur.2020.00124/full#supplementary-material

.