Autoimmun hepatitis (AIH) és májkárosodás

Autoimmun hepatitis (AIH) és májkárosodás

LEMTRADA-val kezelt betegeknél jelentettek (lásd 4. pont). a LEMTRADA-val kezelt betegeknél autoimmun hepatitis (beleértve halálos kimenetelű és májátültetést igénylő eseteket is) és fertőzéssel összefüggő májkárosodásról számoltak be (lásd 4. pont).3). Májfunkciós vizsgálatokat kell végezni a kezdeti kezelés előtt és havi rendszerességgel az utolsó infúziót követő legalább 48 hónapig. A betegeket tájékoztatni kell az autoimmun hepatitis, a májkárosodás és a kapcsolódó tünetek kockázatáról.

Hemofágocitikus limfohisztiocitózis (HLH)

A forgalomba hozatal utáni alkalmazás során a LEMTRADA-val kezelt betegeknél HLH-ról (beleértve a halálos eseteket is) számoltak be. Az LHH a kóros immunaktiváció potenciálisan halálos kimenetelű szindrómája, amelyet a szélsőséges szisztémás gyulladás klinikai jelei és tünetei jellemeznek. Az LHH-t láz, hepatomegália és citopéniák jellemzik. Magas halálozási aránnyal jár, ha nem ismerik fel időben és nem kezelik. A tünetek a beszámolók szerint a kezelés megkezdése után az első néhány hónaptól négy évig terjedő időszakban jelentkeznek. A betegeket tájékoztatni kell az LHH tüneteiről és a tünetek kialakulásának idejéről. Azokat a betegeket, akiknél a kóros immunaktiváció korai manifesztációi jelentkeznek, azonnal ki kell vizsgálni, és fontolóra kell venni az LHH diagnózisát.

Perfúzióval összefüggő reakciók (PAR)

A klinikai vizsgálatokban a perfúzióval összefüggő reakciókat (PAR) a LEMTRADA infúzió alatt vagy azt követő 24 órán belül fellépő bármely nemkívánatos eseményként definiálták. A legtöbbet az infúzió során felszabaduló citokin okozhatta. A LEMTRADA-val kezelt betegek többségénél a klinikai vizsgálatokban az SM-ben enyhe vagy közepes mértékű RAP-ot tapasztaltak a LEMTRADA 12 mg beadása alatt és/vagy legfeljebb 24 órával azt követően. A RAP előfordulása az 1. ciklusban magasabb volt, mint a következő ciklusokban. Az összes rendelkezésre álló követéses vizsgálat során, beleértve a további kezelési ciklusokban részesülő betegeket is, a leggyakoribb RAP-ok közé tartozott a fejfájás, a kiütés, a pyrexia, a hányinger, a csalánkiütés, a viszketés, az álmatlanság, a hidegrázás, a bőrpír, a fáradtság, a légzési zavar, a dysgeusia, a mellkasi diszkomfortérzés, az általános kiütés, a tachycardia, a bradycardia, a dyspepsia, a szédülés és a fájdalom. Súlyos reakciók a betegek 3%-ánál fordultak elő, többek között fejfájás, pyrexia, urticaria, tachycardia, pitvarfibrilláció, hányinger, mellkasi diszkomfortérzés és hipotenzió. Az anafilaxia klinikai megnyilvánulásai hasonlóak lehetnek a perfúzióval összefüggő reakciók klinikai megnyilvánulásaihoz, de általában súlyosabbak vagy potenciálisan életveszélyesek. Ritkán számoltak be anafilaxiának tulajdonítható reakciókról, ellentétben az infúzióval összefüggő reakciókkal.

A betegek előkezelése ajánlott az infúziós reakciók hatásainak enyhítésére (lásd 4.2 pont).

A legtöbb beteg a klinikai vizsgálatokban a LEMTRADA legalább egy infúziója előtt antihisztamint és/vagy lázcsillapítót kapott. A betegeknél a korábbi kezelés ellenére is előfordulhat RAP. A LEMTRADA infúzió alatt és legalább 2 órával az infúzió után a reakciók megfigyelése ajánlott. Adott esetben hosszabb megfigyelési időt (kórházi kezelést) kell mérlegelni. Súlyos infúziós reakciók esetén az intravénás infúziót azonnal le kell állítani. A súlyos reakciók vagy anafilaxia (lásd alább) kezelésére forrásoknak kell rendelkezésre állniuk.

A LEMTRADA infúzióval idővel összefüggő egyéb súlyos reakciók

A forgalomba hozatal utáni alkalmazás során ritka, súlyos, néha halálos kimenetelű és kiszámíthatatlan mellékhatásokat jelentettek több szervrendszerből. A legtöbb esetben a tünetek a LEMTRADA infúziót követő 1-3 napon belül jelentkeztek. Reakciók bármelyik dózis után és a második ciklus után is jelentkeztek. A betegeket tájékoztatni kell a tünetekről és az események kezdetének időpontjáról. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha e tünetek bármelyike jelentkezik, és tájékoztatni kell őket a lehetséges késleltetésről.

Hemorrhagiás stroke

A jelentett betegek közül több 50 év alatti volt, és nem volt a kórtörténetében magas vérnyomás, vérzési rendellenességek vagy egyidejűleg alkalmazott véralvadásgátló vagy trombocita gátló szerek. Néhány betegnél a vérzést megelőzően a vérnyomás emelkedett a kiindulási értékhez képest.

Ischaemia és myocardialis infarktus

A jelentett betegek közül többen 40 évnél fiatalabbak voltak, és nem rendelkeztek az ischaemiás szívbetegség kockázati tényezőivel. Néhány betegnél a vérnyomást és/vagy a szívfrekvenciát átmenetileg kórosnak észlelték az infúzió alatt.

Cervicocephalicus artéria disszekciók

Cervicocephalicus artéria disszekciókról, beleértve a többszörös disszekciókat is, mind a LEMTRADA infúzióját követő első néhány napban, mind később az infúziót követő első hónapban beszámoltak.

Légúti alveoláris vérzés

A jelentett időlegesen társuló események esetei nem kapcsolódtak az anti-GBM betegséghez (Goodpasture-szindróma).

Trombocitopénia

A jelentett trombocitopénia az infúziót követő első néhány napon belül jelentkezett (ellentétben az ITP-vel). Gyakran önkorlátozó és viszonylag enyhe volt, bár sok esetben a súlyosság és a kimenetel ismeretlen volt.

Perikarditis

Ritkán előfordult perikarditis, perikardiális folyadékgyülem és egyéb perikardiális események, mind az akut perfúziós reakció részeként, mind később kezdődően.

Infúziós utasítások a LEMTRADA infúzióval átmenetileg összefüggő súlyos reakciók csökkentésére

• Perfúzió előtti értékelések:

• alap EKG és életfunkciók, beleértve a pulzusszám és a vérnyomás mérését,
• laboratóriumi vizsgálatok elvégzése (teljes vérkép differenciálszámmal, szérum transzaminázok, szérum kreatinin, pajzsmirigyfunkció és vizeletvizsgálat mikroszkópiával).

• Az infúzió alatt:

• folytassa/gyakran (legalább óránként) a betegek szívfrekvenciájának, vérnyomásának és általános klinikai állapotának ellenőrzését.

• Az infúzió felfüggesztése

• Súlyos nemkívánatos esemény esetén
• Ha a betegnél az infúzióval összefüggő súlyos nemkívánatos esemény kialakulására utaló klinikai tünetek jelentkeznek (ischaemia, vérzéses stroke, cervicocephalis artériás disszekció vagy tüdőalveoláris vérzés.

• Az infúzió után:

• A LEMTRADA infúzióját követően legalább 2 órán át ajánlott az infúziós reakciók megfigyelése. Azokat a betegeket, akiknél olyan klinikai tünetek jelentkeztek, amelyek az infúzióval időlegesen összefüggő súlyos nemkívánatos esemény kialakulására utalnak (iszkémia, vérzéses stroke, nyaki artériás disszekció vagy tüdőalveoláris vérzés), a tünetek teljes megszűnéséig szorosan figyelemmel kell kísérni. A megfigyelési időt (kórházi kezelés) adott esetben meg kell hosszabbítani. A betegeket fel kell világosítani az infúzióval összefüggő reakciók lehetséges késleltetett kezdetéről, és utasítani kell őket, hogy jelentsék a tüneteket és forduljanak megfelelő orvosi ellátáshoz.

A vérlemezkeszámlálást közvetlenül az infúzió után az első infúziós ciklus 3. és 5. napján, valamint közvetlenül az infúzió után minden további ciklus 3. napján kell elvégezni. A klinikailag jelentős trombocitopéniát a rendeződésig nyomon kell követni. Megfontolandó a hematológushoz irányítás ellenőrzés céljából.

Fertőzések

A LEMTRADA 12 mg-mal kezelt betegek 71%-ánál fordultak elő fertőzések, szemben az interferon béta-1a-val (heti háromszor 44 mcg) kezelt betegek 53%-ával a legfeljebb 2 évig tartó MS-ben végzett kontrollált klinikai vizsgálatokban, és túlnyomórészt enyhe vagy közepes intenzitásúak voltak. A LEMTRADA-val kezelt betegeknél gyakrabban előforduló fertőzések közé tartozott az orrgaratgyulladás, a húgyúti fertőzés, a felső légúti fertőzés, az arcüreggyulladás, a szájüregi herpesz, az influenza és a hörghurut. A LEMTRADA-val kezelt betegek 2,7%-ánál fordult elő súlyos fertőzés, szemben az IFNB-1a-val kezelt betegek 1%-ával az MS-ben végzett kontrollált klinikai vizsgálatokban. A LEMTRADA-csoportban a súlyos fertőzések közé tartozott a vakbélgyulladás, gasztroenteritisz, tüdőgyulladás, herpes zoster és fogászati fertőzés. A fertőzések általában tipikus időtartamúak voltak, és a hagyományos gyógyszeres kezeléssel megszűntek.

A fertőzések kumulatív évesített aránya 0,99 volt az első LEMTRADA-expozíciótól számított 6,1 éves (maximum 12 év) medián követési idő alatt, szemben a kontrollált klinikai vizsgálatokban mért 1,27-gyel.

Súlyos varicella zoster fertőzések, beleértve az elsődleges varicellát és a varicella zoster reaktiválódását, gyakrabban fordultak elő a LEMTRADA 12 mg-mal kezelt betegeknél (0,4%) a klinikai vizsgálatokban, mint az IFNB-1a-val kezelt betegeknél (0%). A LEMTRADA 12 mg-mal kezelt betegeknél (2%) humán papillomavírus (HPV) okozta méhnyakfertőzést, beleértve a méhnyak diszpláziát és anogenitális szemölcsöket is jelentettek. A betegek éves HPV-vizsgálata ajánlott.

Cytomegalovírus (CMV) fertőzésekről, beleértve a CMV reaktiválódásának eseteit is, számoltak be LEMTRADA-val kezelt betegeknél. A legtöbb eset az alemtuzumab beadását követő 2 hónapon belül következett be. A kezelés megkezdése előtt a helyi irányelveknek megfelelően mérlegelni lehet az immunológiai státusz értékelését.

A LEMTRADA-val kezelt betegeknél az Epstein-Barr-vírus (EBV) újraaktiválódásáról, beleértve az EBV-hepatitis súlyos eseteit is, számoltak be.

Kontrollált klinikai vizsgálatokban LEMTRADA-val és IFNB-1a-val kezelt betegeknél tuberkulózis eseteit jelentették. A LEMTRADA-val kezelt betegek 0,3%-ánál jelentettek aktív tuberkulózist, beleértve a disszeminált tuberkulózis néhány esetét, valamint látens tuberkulózist, gyakrabban az endémiás régiókban. A kezelés megkezdése előtt minden beteget a helyi előírásoknak megfelelően ki kell vizsgálni az esetleges aktív vagy inaktív (“látens”) tuberkulózis-fertőzés szempontjából.

Liszteriózis/Listeria meningitis eseteit jelentették LEMTRADA-val kezelt betegeknél, általában a LEMTRADA infúzió hónapjában. A fertőzés kockázatának csökkentése érdekében a LEMTRADA-t kapó betegeknek két héttel a LEMTRADA-infúzió előtt, alatt és legalább egy hónappal azt követően kerülniük kell a nyers vagy nem eléggé átsütött húsok, friss sajtok és pasztőrözetlen tejtermékek fogyasztását.

A LEMTRADA-val kezelt betegeknél (12%) gyakrabban fordultak elő felületi gombás fertőzések, különösen szájüregi és hüvelyi candidiasis, mint az IFNB-1a-val kezelt betegeknél (3%) az MS-ben végzett kontrollált klinikai vizsgálatokban.

LEMTRADA infúziót kapó betegeknél tüdőgyulladást jelentettek. A legtöbb eset a LEMTRADA-kezelés utáni első hónapban fordult elő. A betegeket tájékoztatni kell a tüdőgyulladás tüneteiről, amelyek közé tartozhat a légszomj, a köhögés, a sípoló légzés, a mellkasi fájdalom vagy szorító érzés és a vérbőség.

A súlyos, aktív fertőzésben szenvedő betegeknél a LEMTRADA-kezelés megkezdését a gyógyulásig el kell halasztani. A LEMTRADA-t kapó betegeket arra kell utasítani, hogy a fertőzések tüneteit jelentsék az orvosnak.

A LEMTRADA-val történő kezelés első napjától legalább az egyes kezelési ciklusokat követő 1 hónapig orális herpesz elleni szerrel történő profilaxist kell kezdeni. A klinikai vizsgálatokban a betegek naponta kétszer 200 mg aciklovirt vagy ennek megfelelőt kaptak.

A LEMTRADA-t nem alkalmazták SM kezelésére immunszuppresszív vagy antineoplasztikus kezeléssel egyidejűleg vagy azt követően. Más immunmoduláns kezelésekhez hasonlóan a LEMTRADA alkalmazásának mérlegelésekor figyelembe kell venni a beteg immunrendszerére gyakorolt lehetséges kombinált hatásokat. A LEMTRADA és ezen kezelések bármelyikének egyidejű alkalmazása növelheti az immunszuppresszió kockázatát.

A LEMTRADA és a hepatitis B vírus (HBV) vagy a hepatitis C vírus (HCV) reaktiválódásának kapcsolatáról nem állnak rendelkezésre adatok, mivel a krónikus vagy aktív fertőzésben szenvedő betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. A LEMTRADA-kezelés megkezdése előtt meg kell fontolni a HBV- és/vagy HCV-fertőzés magas kockázatának kitett betegek szűrését, és óvatosan kell eljárni a LEMTRADA felírásakor a HBV- és/vagy HCV-hordozóként azonosított betegeknél, mivel ezeknél a betegeknél a vírus esetleges reaktiválódása miatt visszafordíthatatlan májkárosodás kockázata állhat fenn a már meglévő állapotuk következtében.

Progresszív multifokális leukoencefalopátia (PML)

Alemtuzumab-kezelést követően SM-betegeknél ritkán előforduló (köztük halálos kimenetelű) PML-eseteket jelentettek. Az alemtuzumabbal kezelt betegeket figyelemmel kell kísérni a PML-re utaló jelek szempontjából. Különösen fontos kockázati tényezők közé tartozik a korábbi immunszuppresszív kezelés, különösen a PML kialakulásának ismert kockázatával járó egyéb SM-kezelések.

Az MRI-leletek már a klinikai jelek vagy tünetek megjelenése előtt nyilvánvalóvá válhatnak. Az alemtuzumab-kezelés megkezdése és ismételt alkalmazása előtt MRI-vizsgálatot kell végezni, és ki kell vizsgálni a PML-re utaló jeleket. Adott esetben további vizsgálatokat kell végezni, beleértve az agy-gerincvelői folyadék (CSF) JC-vírus DNS-vizsgálatát és az ismételt neurológiai vizsgálatokat. Az orvosnak különösen figyelnie kell a PML-re utaló tünetekre, amelyeket a beteg esetleg nem vesz észre (pl. kognitív, neurológiai vagy pszichiátriai tünetek). A betegeknek azt is tanácsolni kell, hogy tájékoztassák családtagjaikat vagy gondozóikat a kezelésről, mivel ők észlelhetnek olyan tüneteket, amelyekről a beteg nem tud. A PML-t differenciáldiagnózisként kell figyelembe venni minden olyan, alemtuzumabot szedő MS-betegnél, aki neurológiai tünetekkel és/vagy új agyi elváltozásokkal jelentkezik az MRI-n.

Ha PML-t diagnosztizáltak, az alemtuzumab-kezelés nem kezdhető el vagy nem kezdhető újra.

Akut acalculosus cholecystitis

A LEMTRADA növelheti az akut acalculosus cholecystitis kockázatát. A kontrollált klinikai vizsgálatokban a LEMTRADA-val kezelt MS-betegek 0,2%-ánál alakult ki akut acalculosus cholecystitis, szemben az INFB-1a-val kezelt betegek 0%-ával. A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során a LEMTRADA-val kezelt betegeknél további akut acalculosus cholecystitis esetekről számoltak be. A tünetek megjelenéséig eltelt idő a LEMTRADA infúzió beadása után kevesebb mint 24 órától 2 hónapig terjedt. A legtöbb beteget konzervatív módon, antibiotikumokkal kezelték, és műtéti beavatkozás nélkül gyógyultak meg, míg másoknál cholecisztektómiát végeztek. Az akut acalculosus cholecystitis tünetei közé tartozik a hasi fájdalom, hasi érzékenység, láz, hányinger és hányás. Az akut acalculosus cholecystitis olyan állapot, amely magas morbiditással és mortalitással járhat, ha nem diagnosztizálják és kezelik időben. Ha akut acalculosus cholecystitis gyanúja merül fel, azt korán ki kell értékelni és kezelni kell.

Malignitás

A többi immunmoduláns kezeléshez hasonlóan a LEMTRADA-kezelés megkezdésekor a már meglévő és/vagy kialakulóban lévő rosszindulatú betegségben szenvedő betegeknél is óvatosságra van szükség. Jelenleg nem ismert, hogy a LEMTRADA növeli-e a rosszindulatú pajzsmirigydaganat kialakulásának kockázatát, mivel a pajzsmirigy autoimmunitás önmagában a rosszindulatú pajzsmirigydaganat kockázati tényezője lehet.

Kontrakció

A LEMTRADA placentáris transzferét és lehetséges farmakológiai hatását figyelték meg egerekben a terhesség alatt és a szülés után. A szülőképes korú nőknek a kezelés alatt és a LEMTRADA-kezelés után legfeljebb 4 hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (lásd 4.6. pont).

Oltások

A LEMTRADA-kezelés előtt legalább 6 héttel ajánlott, hogy a betegek elvégezték a helyi immunizációs követelményeket. Nem vizsgálták, hogy a vakcinák képesek-e immunválaszt kiváltani a LEMTRADA-kezelést követően.

A LEMTRADA-kezelést követő, élő vírusalapú vírusvakcinákkal történő immunizálás biztonságosságát nem vizsgálták hivatalosan ellenőrzött klinikai vizsgálatokban MS-ben, és nem adható olyan MS-betegeknek, akik nemrégiben LEMTRADA-kezelésben részesültek.

Oltás és a varicella zoster vírus antitestek vizsgálata

Mint minden immunmoduláló gyógyszer esetében, a LEMTRADA-kezelés megkezdése előtt a varicella zoster vírus (VZV) elleni védőoltással nem rendelkező vagy a varicella zoster vírus (VZV) ellen nem oltott betegeket VZV-antitestekre kell vizsgálni. Az antitest-negatív betegeknél a LEMTRADA-kezelés megkezdése előtt meg kell fontolni a VZV elleni védőoltást. Annak érdekében, hogy a VZV-vakcináció teljes mértékben kifejthesse hatását, a LEMTRADA-kezelést az oltás után 6 héttel el kell halasztani.

A betegek megfigyelésére ajánlott laboratóriumi vizsgálatok

A LEMTRADA-val végzett utolsó kezelést követő 48 hónapig rendszeres időközönként klinikai vizsgálatokat és laboratóriumi vizsgálatokat kell végezni az autoimmun betegség korai tüneteinek megfigyelésére:

• teljes vérkép teljes differenciálvérrel, szérum transzaminázok és szérum kreatinin szintek (a kezelés megkezdése előtt és azt követően havi rendszerességgel).
• vizeletmikroszkópos vizeletvizsgálat (a kezelés megkezdése előtt és azt követően havi rendszerességgel).
• pajzsmirigyfunkciós vizsgálat, például a pajzsmirigy-stimuláló hormon szintje (a kezelés megkezdése előtt és azt követően 3 havonta).

A LEMTRADA forgalomba hozatali engedélyét megelőzően az alemtuzumabnak a vállalat által támogatott vizsgálatokon kívüli alkalmazásával kapcsolatos információk

A LEMTRADA törzskönyvezését megelőzően a következő mellékhatásokat azonosították, az alemtuzumab B-sejtes krónikus limfocita leukémia (B-CLLL), valamint más betegségek kezelésére történő alkalmazása során, jellemzően magasabb és gyakoribb adagokban (pl. 30 mg), mint az SM kezelésére ajánlott adagok. Mivel ezeket a reakciókat önként jelentették egy ismeretlen méretű populációból, nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni a gyakoriságukat vagy megállapítani az alemtuzumab-expozícióval való okozati összefüggést.

Autoimmun betegségek

Az alemtuzumabbal kezelt betegeknél jelentett autoimmun események között szerepelt neutropenia, hemolitikus anémia (beleértve egy halálos esetet), szerzett hemofília, anti-GBM betegség és pajzsmirigybetegség. Súlyos és néha halálos kimenetelű autoimmun jelenségekről, többek között autoimmun hemolitikus anémiáról, autoimmun trombocitopéniáról, aplasztikus anémiáról, Guillain-Barré-szindrómáról és krónikus gyulladásos demyelinizáló poliradikuloneuropátiáról számoltak be olyan betegeknél, akik nem szklerózis multiplexben szenvedtek, és akiket más betegségek miatt alemtuzumabbal kezeltek. Pozitív Coombs-tesztről számoltak be egy alemtuzumabbal kezelt onkológiai betegnél. Halálos kimenetelű, transzfúzióval összefüggő graft-versus-host betegségről számoltak be egy alemtuzumabbal kezelt onkológiai betegnél.

Perfúzióval összefüggő reakciók

Súlyos és néha halálos kimenetelű RAP, köztük hörgőgörcs, hypoxia, syncope, tüdőinfiltrátumok, akut légzési distressz szindróma, légzésleállás, szívinfarktus, szívritmuszavarok, akut szívelégtelenség és szívmegállás figyelhető meg olyan, MS-ben nem szenvedő betegeknél, akiket az MS-ben alkalmazottnál nagyobb és gyakoribb dózisú alemtuzumabbal kezeltek. Súlyos anafilaxiáról és egyéb túlérzékenységi reakciókról, köztük anafilaxiás sokkról és angioödémáról is beszámoltak.

Fertőzések és fertőzések

Vírusok, baktériumok, protozoonok és gombák okozta súlyos és néha halálos kimenetelű fertőzésekről, beleértve a látens vagy reaktivált fertőzések okozta fertőzéseket is, számoltak be olyan, nem szklerózis multiplexben szenvedő betegeknél, akiket más betegségek miatt alemtuzumabbal kezeltek, az MS-re alkalmazottnál nagyobb és gyakoribb adagokban.

Vér- és nyirokrendszeri rendellenességek

Súlyos vérzéses reakciókról számoltak be olyan betegeknél, akiknél nem fordult elő SM.

Szívbetegségek

Konhesztív szívelégtelenségről, kardiomiopátiáról és csökkent ejekciós frakcióról számoltak be olyan, nem szklerózis multiplexes betegeknél, akiket más betegségek miatt alemtuzumabbal kezeltek, és korábban potenciálisan kardiotoxikus szerekkel kezeltek.

Epstein-Barr-vírushoz társuló limfoproliferatív rendellenességek

Epstein-Barr-vírushoz társuló limfoproliferatív rendellenességeket figyeltek meg a vállalat által támogatott vizsgálatokon kívül.

Epstein-Barr-vírushoz társuló limfoproliferatív rendellenességeket figyeltek meg a vállalat által támogatott vizsgálatokon kívül.