Abstract

Háttér/célok. A 46,XY részleges gonáddiszgenezissel (PGD) kapcsolatos tanulmányok a molekuláris, gonádi, genitális és hormonális jellemzőkre összpontosítottak; a követésről keveset tudunk. Célunk a PGD hosszú távú eredményeinek elemzése volt. Módszerek. Retrospektív longitudinális vizsgálat, amelyet egy brazíliai referencia-szolgálatnál végeztünk. Tíz beteget először az 1990-es években értékeltek ki, és egészen a 2010-es évekig követték őket; a követés 13,5 és 19,7 év között mozgott. Mindannyian férfiként nevelkedtek, és legalább egy herezacskójuk volt; ketten NR5A1 mutációt hordoztak. A fő eredmények a következők voltak: társuló állapotok, pubertáskori fejlődés és növekedés. Eredmények. Minden betegnél normális volt a motoros fejlődés, de három betegnél kognitív zavarok jelentkeztek; öt betegnél különböző társuló állapotok álltak fenn. A prepubertás időszak végén az FSH 3/6 betegnél magas vagy magasan normális volt; az LH mindenkinél normális volt. Az utolsó értékeléskor az FSH 8/10 betegnél magas vagy magas-normális volt; az LH 5/10 betegnél magas vagy magas-normális volt; a tesztoszteron egy betegnél csökkent. A végső magasság kilenc esetben -1,57 és 0,80 SDS között mozgott. Mindegyiküknél spontán pubertás következett be; csak egy esetben volt szükség androgénterápiára. Következtetések. A növekedés és a spontán pubertásfejlődés jó prognózisú, de a termékenység nem. Bár további vizsgálatokra van szükség, a tanulási zavarok szűrése tanácsos.

1. Bevezetés

A részleges gonáddiszgenezis (PGD), a 46,XY nemi fejlődési rendellenességek (DSD) egyike , egy ritka rendellenesség, amelyet a herediszgenezis változó fokozata miatti nemi kétértelműség jellemez szindrómás képet nem mutató, normális férfi kariotípussal rendelkező egyéneknél.

A dysgenetikus herék szövettana a kevés tubuláris struktúrával és a rostos szövet túlsúlyával rendelkező gonádoktól az enyhe rendellenességekkel, például az átlagos tubuláris átmérő és a csírasejtek és Sertoli-sejtek tubuláris profilonkénti átlagos számának csökkenésével jellemezhető gonádokig változhat . A dysgenetikus herék kétoldaliak lehetnek, vagy csíkos gonádokhoz társulhatnak, és az embrionális Sertoli- és Leydig-sejtek diszfunkciójának mértéke határozza meg a belső és külső nemi szervek virilizációjának mértékét . Így a genitális fenotípus túlnyomórészt a hímneműtől a nőneműig terjedhet, beleértve a kifejezett nemi kétértelműség eseteit is .

APGD-t kezdetben sok szerző a 46,XY teljes gonáddiszgenezis (CGD) egyik változatának tekintette, amelyet kétoldali csík-gonádok és női belső és külső genitáliák jellemeznek. Az SRY (Y nemet meghatározó régió) gén mutációi azonban, amelyeket az XY CGD számos esetében leírtak , ritkán fordulnak elő PGD-ben. Az utóbbi években az SF1 (szteroidogén faktor 1) fehérjét kódoló NR5A1 (Nuclear Receptor Subfamily 5, Group A, Member 1) gén heterozigóta és homozigóta mutációit egyaránt megtalálták a PGD-s betegek mintegy 15%-ánál.

A csírasejtes neoplázia nagy kockázata áll fenn ezen egyének csíkos gonádjaiban, amely elérheti a 35%-ot ; ennek következtében profilaktikus gonadektómia javasolt . Daganatok keletkezhetnek a diszgenetikus herékben is, különösen azokban a kifejezett diszgenezissel rendelkező herékben, amelyek nem a herezacskóban helyezkednek el . Ezért, ha a betegeket férfiként nevelik, a herék megőrzését gondosan meg kell vizsgálni.

A PGD fő differenciáldiagnózisa a kevert gonáddiszgenezis (MGD), a nemi kromoszóma-rendellenességekkel járó DSD-k egyike . A PGD és az MGD hasonló gonádi és genitális jellemzőkkel rendelkezik; azonban az MGD-ben mozaikosság van egy 45,X sejtvonallal és egy vagy több normál vagy szerkezetileg abnormális Y kromoszómával rendelkező vonallal . Ennek következtében az MGD-s betegek a Turner-szindróma klinikai jellemzőit mutathatják, beleértve a rövid termetet, a diszmorfizmusokat, valamint a kardiovaszkuláris és vese-rendellenességeket.

A PGD és az MGD megkülönböztetése a kariotípustól függ, amelynek elegendő számú sejt elemzését kell tartalmaznia a mozaikizmus nagyfokú biztonsággal történő kizárásához .

A PGD-vel kapcsolatos legtöbb tanulmány a gonádi, genitális és nemi hormonális jellegzetességekre, valamint a herék differenciálódásában szerepet játszó gének mutációinak keresésére összpontosított; a klinikai kép egyéb aspektusairól azonban keveset tudunk, beleértve a növekedést, a pubertást és a lehetséges társuló klinikai állapotokat. Ennek következtében a diagnózis felállításakor nehéz a szülőket teljes körűen tájékoztatni a prognózisról.

1996 és 1998 között lehetőségünk nyílt arra, hogy azonos klinikai és szövettani kritériumok alapján értékeljünk 13 PGD-s beteget, akiket mind hímneműként neveltünk fel . Ezeket a betegeket ugyanazoknak a citogenetikai és molekuláris értékeléseknek is alávetettük , és sokukat azóta is nyomon követtük egyetemi kórházunkban. E tanulmány célja ezen betegek hosszú távú követésének elemzése volt, hogy jobban meg lehessen határozni ennek az állapotnak a prognózisát.

2. Betegek és módszerek

A csoportunk által korábban (Scolfaro et al.) közölt 13 betegből tízet az Egyetemi Klinikánkon követtünk nyomon, és bevontunk ebbe a tanulmányba. Közülük hetet rendszeresen nyomon követtünk a gyermekendokrinológiai szolgálatban, a másik hármat pedig a közelmúltban láttuk. Az 1. táblázatban leírt tíz eset megfelel a Scolfaro és munkatársai 1., 3-9., 11. és 13. esetének.

A betegek először az 1990-es években kerültek hozzánk, életkoruk 14 naptól négy évig terjedt; kilencet az élet első évében utaltak be. A Scolfaro et al.tanulmányában a PGD diagnózisát alátámasztották a kétértelmű genitáliák, a G-sávos 46,XY kariotípus 16-32 sejtek elemzésével, a tesztoszteron hCG-tesztre adott negatív válasza a tesztoszteronszintézis prekurzorainak (progeszteron, dehidroepiandroszteron és androsztenedion) emelkedése nélkül, alacsony AMH-szint, két betegnél csíkos gonád jelenléte, és minden esetben legalább egy olyan gonád, amelynek szövettani jellemzői összeegyeztethetők a herediszgenezissel (abnormális átlagos tubuláris átmérő, súlyos tubuláris hipoplázia, alacsony tubuláris fertilitási index, súlyos csírahipoplázia és/vagy a Sertoli-sejtek hiperpláziája).

A szolgálatunk első látogatásakor a luteinizáló hormon (LH), a tüszőstimuláló hormon (FSH), a progeszteron, az androszténdion értékelése, és dehidroepiandroszteron mérését radioimmunoanalízissel végezték szolgálatunkban, az anti-Müller-hormon (AMH) mérését pedig enzimhez kötött immunszorbiens teszttel, humán rekombináns AMH elleni antitestek felhasználásával az Unité de Recherches sur l’Endocrinologie du Developpement (INSERM) laboratóriumában (Montrouge, Franciaország). A humán koriongonadotropin (hCG) vizsgálatot a teljes tesztoszteronszint mérésével végezték el a napi 3 db 2000 NE hCG (Profasi, Serono) intramuszkuláris injekciósorozat utolsó adagja előtt és 24 órával azt követően, és akkor tekintették normálisnak, ha a beteg tesztoszteronszintje 4-nél nagyobb mértékben emelkedett.9 nmol/L (1,4 ng/ml) .

Az anyai életkor a születéskor 19 és 46 év között volt (átlag 28 év), az apai életkor pedig 16 és 52 év között (átlag 31,1 év). A kilenc teljes terhességen belül a születési súly 2470 és 3750 g között mozgott (átlag 3097 g), a hossz pedig 46 és 51,5 cm között, átlagosan 48,4 cm volt. Egyetlen betegnek sem volt vérszerinti szülője, és csak két betegnek volt a családjában genitális kétértelműség: a 2. eset (egy első unokatestvér, akit egyszer távolítottak el) és az 5. eset (anyai nagynéni és dédnagynéni).

A húgycsőnyílás leggyakrabban a péniszben volt (6/10). Kétoldali dysgenetikus herét 6/10 esetben találtak, és két esetben találtak dysgenetikus herét kontralaterális csíkkal. A fennmaradó esetekben egyoldalú dysgenetikus here volt; az egyik esetben a kontralaterális gonád hiányzott, a másikban pedig nem végeztek biopsziát. Két betegnél találtak Müller-származékot. Minden beteg fiúként nevelkedett, és legalább egy here volt a herezacskóban. Mindegyiküknél hiányzott az SRY vagy a WT1 (Wilms Tumor 1) gén mutációja. Kettőjüknél (2. és 3. eset) heterozigóta NR5A1 mutáció volt, egy p.Lys38* és egy p.Ser32Asn.

A szolgálatunkban végzett utolsó klinikai vizsgálat idején a betegek életkora 15,5 és 19,8 év között volt (átlagosan 18 év); az első és az utolsó klinikai vizsgálat között eltelt idő átlagosan 17,3 év volt (13,5-19,7 év). A nyomonkövetési adatokat az orvosi aktákból nyertük, és ezek a neuromotoros fejlődésre, tanulási zavarokra, veleszületett rendellenességekre, szerzett betegségekre, a tüszőstimuláló hormon (FSH), a luteinizáló hormon (LH) és az összes tesztoszteron koncentrációjára (elektrokémilumineszcenciával meghatározva), a spermaelemzésre és a heredaganat előfordulására vonatkoztak. Az FSH, az LH és a tesztoszteron normális pubertáskori férfi tartománya 1,5-12,4 IU/L, 1,7-8,6 IU/L, illetve 2,86-8,10 ng/ml volt. Az ondóelemzés az Egészségügyi Világszervezet legújabb irányelvei szerint történt .

Az orvosi nyilvántartásból növekedési adatokat is gyűjtöttek, valamint a pubertás fejlődésére vonatkozó adatokat, amelyeket a pubertás első jeleinek megjelenési korát és annak előrehaladását figyelembe véve értékeltek. A betegek magasságát a CDC (NCHS/CDC 2000) referenciaadatainak felhasználásával standard deviációs pontszámban (SDS) fejezték ki. A végleges magasságot akkor tekintettük véglegesnek, amikor a növekedés mértéke ≤1,0 cm/év volt azoknál a betegeknél, akiknél a pubertásfejlődés befejeződött (legalább a 4. Tanner-stádiumban). Amikor a biológiai szülők mérései rendelkezésre álltak, a célmagasságot a következőképpen számították ki: (anyai magasság + apai magasság + 12,5 cm)/2 ± 6,5 cm .

Az intézményi felülvizsgálati bizottság jóváhagyta ezt a vizsgálatot (776/2007).

3. Eredmények

Minden betegnél normális volt a motoros fejlődés, de három betegnél ismeretlen etiológiájú tanulási zavarok voltak (amelyek két esetben enyhék, egy esetben közepesek voltak). Ötnek különböző társuló állapotai voltak, beleértve a vesicoureteralis refluxot két esetben és az arc diszmorfizmusát egy betegnél. Az NR5A1 mutációval rendelkező betegek egyikénél 12 éves korában primer hipotireózist diagnosztizáltak negatív antitireoid antitestekkel (2. eset); középfülgyulladás miatti halláscsökkenés, pszichiátriai problémák és elhízás is megfigyelhető volt (egy-egy eset) (2. táblázat). Heredaganatos daganatos megbetegedés nem fordult elő.

A követés során végzett gonadotropin (FSH és LH) és tesztoszteron mérések eredményeit is elemezték. Hat beteg esetében (2., 4., 6., 7., 8. és 10. eset) álltak rendelkezésre adatok a gonadotropinok méréséről a prepubertális időszak végén, tíz és 12 év között. Az FSH-szintek 3/6 betegnél (2., 6. és 7. eset) a normál férfi pubertáskori tartomány felső határán vagy annál magasabbak voltak, míg az LH-szintek minden esetben normálisak voltak (1. és 2. ábra).

1. ábra

FSH-szintek elektrokémilumineszcenciával mérve különböző életkorokban részleges gonáddiszgenezisben szenvedő betegeknél. Az FSH-értékeket a -tengelyen logaritmikus skálán ábrázoltuk. A szaggatott vonalak a -tengelyen a pubertáskorú fiúk FSH-szintjének felső és alsó normális határértékét jelölik (1,5-12,4 IU/L).

2. ábra

LH-szintek elektrokémilumineszcenciával mérve különböző életkorokban részleges gonáddiszgenezisben szenvedő betegeknél. Az FSH-értékeket a -tengelyen logaritmikus skálán ábrázoltuk. A szaggatott vonalak a -tengelyen az LH-szintek felső és alsó normális határértékeit jelölik pubertáskorú fiúkban (1,7-8,6 IU/L).

A legutóbbi hormonvizsgálatkor (átlag 16.5 év; tartomány 12,6-20,5 év) az FSH-koncentráció 4/10 betegnél (2., 3., 7. és 9. eset) magas, négynél (4., 5., 6. és 10. eset) a felső határon belüli, kettőnél (1. és 8. eset) pedig normális volt (1. ábra). Az LH-koncentráció viszont 4/10 betegnél (3., 6., 7. és 9. eset) magas, egynél (1. eset) a felső határon belüli, ötnél (2., 4., 5., 8. és 10. eset) pedig normális volt (2. ábra).

A pubertáskorban lévő 9/10 betegnél sikerült a tesztoszteron mérését elvégezni. A szintek hét esetben normálisak maradtak, egy esetben a normalitás alsó határán maradtak, egy betegnél (10. eset) pedig csökkentek, aki androgénpótló terápiában részesült (3. ábra). Kilenc beteg elérte a végleges testmagasságot, amely -1,57 és 0,80 SDS között mozgott, és a nyolc eset közül kettőnél, akiknél rendelkezésre állt a szülői testmagasságra vonatkozó információ, az alacsonyabb volt, mint a genetikailag előre jelzett tartomány (célmagasság ±6,5 cm). Egy beteg (4. eset) még mindig növekedett, normális sebességgel és a szülői céltartományon belül (3. táblázat).

3. ábra

Testoszteronszintek elektrokémilumineszcenciával mérve különböző életkorokban részleges gonáddiszgenezisben szenvedő betegeknél. Az FSH-értékeket a -tengelyen lineáris skálán ábrázoljuk. A szaggatott vonalak a -tengelyen a pubertáskorú fiúk tesztoszteronszintjének felső és alsó normális határértékeit jelölik (2,86-8,10 ng/ml).

A pubertás átlagosan 12,0 éves korban következett be (tartomány 9-15 év). Nyolc betegnél teljes és spontán pubertásfejlődés következett be (≥ 4. Tanner-stádium), egy beteg 15,5 évesen a G4P4 stádiumban volt (4. eset), egy másik beteg (10. eset) pedig 17,6 évesen kapott androgénterápiát, amikor a pubertásfejlődés G3P3 volt; néhány hónappal később elérte a G4P4 stádiumot. A hét betegnél, akiket gyermekendokrinológiai szolgálatunkban rendszeresen nyomon követtünk, a pubertás normális progressziója volt megfigyelhető; a legtöbbjüknek alacsony heretérfogata volt. Három betegnek volt spermaszámlálója; mindegyiknek súlyos oligozoospermiája és alacsony motilitása volt, kettőnek pedig kóros volt a spermium viszkozitása is.

4. Megbeszélés

DSD-ben a nemhez rendelésnek az állapot kiváltó etiológiájának pontos diagnózisán kell alapulnia. Ez a genitális megjelenéssel és a műtéti lehetőségekkel együtt lehetővé teszi az élethosszig tartó pótló terápia szükségességére, a potenciális fertilitásra és a malignitás kockázatára, valamint az esetleges társuló állapotokra vonatkozó prognózis felállítását. A PGD esetében azonban a prognózis még nem állítható fel egyértelműen.

Eredményeink azt mutatták, hogy minden betegnél normális volt a neuromotoros fejlődés, a legtöbb betegnél normális volt a növekedés, és nem volt következetes mintázat a társuló állapotok tekintetében. Bár azonban a tanulási zavarok általában nem jellemzőek a DSD-re, ebben a mintában az esetek jelentős részében (közel egyharmadában) megfigyelhető volt, beleértve egy közepes nehézségekkel küzdő beteget is. Bár ez az összefüggés véletlenszerű lehet, azt a lehetőséget is fontolóra vehetjük, hogy a két állapot, a herediszgenezis és a kognitív zavar azonos eredetű.

A két NR5A1-mutációt hordozó betegünkkel kapcsolatos érdekes megállapítás az egyiküknél a hypothyreosis, a másiknál pedig a skizofrénia. A szerzett primer hypothyreosis nem került leírásra a PGD-ben szenvedő betegek jellemzőjeként, sem NR5A1 mutációval, sem anélkül. A 11-18 éves fiatalok körében az ilyen állapotok alacsony előfordulási gyakorisága (0,113%) és az a tény, hogy férfiaknál még ritkább, 1 : 2,8 a férfiak és nők aránya , teszi figyelemre méltóvá ezt a megállapítást, annak ellenére, hogy az NR5A1 mRNS expressziója a pajzsmirigyben nagyon alacsony . Másrészt nemrégiben jelent meg egy publikáció két olyan nőről, akiknek mutációi voltak ebben a génben, és pszichiátriai tüneteket mutattak .

A heretumorok hiánya ebben a mintában azt mutatja, hogy a herék fenntartása a férfiként nevelt betegek labioscrotalis redőiben viszonylag biztonságos eljárás, legalábbis a pubertás végéig.

A pubertás fejlődésével kapcsolatban releváns eredményeket kaptunk. Bár a csecsemő- vagy gyermekkorban végzett hCG-stimulációs tesztek pozitív eredményt adtak 4/9 betegnél, a spontán pubertásfejlődés minden esetben bekövetkezett. Pubertáskésést nem észleltek, és 9/10 esetben a pubertás normális progressziója következett be, ami határozottan arra utal, hogy a spontán pubertás tekintetében jó a prognózis a férfiként nevelt PGD-s betegeknél, ha legalább egy here a herezacskóban maradhat.

Tény, hogy 7/9 esetben a serdülőkorban a tesztoszteronszint a normális tartományban volt, bár az LH progresszív emelkedése az esetek felében felveti annak lehetőségét, hogy felnőttkorban a Leydig-sejtek diszfunkciója nyilvánvalóvá válhat. Másrészt a legtöbb betegnél a magas FSH-szintek, amelyeket néha már a serdülőkor elején megfigyeltek, a reproduktív funkció károsodására utaltak, ami azoknál a betegeknél volt kimutatható, akiknek a spermiumszámát meghatározták.

Néhány NR5A1 mutációval és 46,XY PGD-vel rendelkező betegnél kimutatták, hogy serdülőkorban a spontán virilizációt kiváltó tesztoszterontermelés normális volt , bár a nyomon követés az ilyen esetekben emelkedett FSH-val járó progresszív gonádi elégtelenséget jelzett. Hasonló képet figyeltünk meg két NR5A1 mutációval rendelkező betegünknél (2. és 3. eset) és a másik nyolc esetben is, amelyekben nem volt mutáció ebben a génben. Legjobb tudomásunk szerint azonban nem állnak rendelkezésre más, a mi mintánkkal való összehasonlítást lehetővé tevő tanulmányok a hímivarúként nevelt PGD-s betegek hosszú távú követéséről

5. Következtetések

A hímneműként nevelt PGD-s betegek, akiknek legalább egy heréjük van a labioscrotalis régióban, jó prognózissal rendelkeznek a növekedés és a spontán pubertás fejlődés szempontjából, de a spontán termékenység szempontjából nem. Bár további vizsgálatokra van még szükség, eredményeink azt is jelezték, hogy az ilyen állapotú egyének kezelésében a tanulási zavarok szűrésének is szerepelnie kell.”

Érdekellentét

A szerzők kijelentik, hogy e cikk publikálásával kapcsolatban nem áll fenn érdekellentét.

Köszönet

A szerzők köszönetet mondanak az Egyetemi Kórház Klinikai Főlaboratóriumának és a Campinasi Állami Egyetem (UNICAMP) Orvosi Genetikai Tanszékének citogenetikai laboratóriumának. Ezt a munkát a FAPESP (2008/54776-1 és 2011/02865-3) és a CNPq (301980/2009-8) támogatta.