Az Exondys 51 (eteplirsen) egy injektálható oldat, amelyet a Sarepta Therapeutics fejlesztett ki.

A készítmény a Duchenne-izomdisztrófia (DMD) kezelésére javallt, és a gyógyszer kifejezetten a dystrophinfehérje-hiányos betegek kezelésére javallt.

Az Exondys 51-re vonatkozó új gyógyszer iránti kérelmet 2015. június 26-án nyújtották be az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóságához (FDA). Az FDA 2016 szeptemberében gyorsított jóváhagyást adott, így ez lett az első gyógyszer, amelyet az Egyesült Államokban a DMD kezelésére engedélyeztek.

Duchenne izomdisztrófia okai és tünetei

A DMD egy genetikai rendellenesség, amely becslések szerint világszerte minden 3500-5000 megszületett férfi közül egyet érint. Az izomdisztrófia súlyos típusa, amelyet az izmokban lévő, védőrétegként működő dystrophin fehérje mutációja okoz.

A dystrophin gén a természetben előforduló legnagyobb, 79 exont tartalmazó gén. A DMD-s betegeken végzett kutatások megállapították, hogy a mutáció gyakori oka az 51. exon deléciója a dystrophin fehérje létrehozása során. Ez a férfiak 13%-ánál fordult elő.

A betegség gyorsan előrehalad, és a felső lábak és a medence régió izomvesztéséhez vezet, amelyet a felkarok, a nyak és a test egyéb régióinak izmai követnek. Leginkább a férfiakat érinti, mivel X-kromoszómás recesszív génhibáról van szó, amely ismert családi öröklődés nélkül fordul elő.

A betegséggel járó tünetek között gyakran szerepel fáradékonyság, tanulási nehézségek, izomgyengeség és deformitások, valamint a motoros készségek progresszív nehézségei, a nyelv és a vádli izmainak pszeudohypertrófiája és légzési zavarok. A tünetek már hatéves kor előtt vagy kora csecsemőkorban jelentkezhetnek.

AzExondys 51 hatásmechanizmusa

AzExondys 51 egy antisense oligonukleotid, amelyet a Sarepta foszforodiamidát-morfolin oligomer (PMO) technológiájával állítanak elő. A gyógyszer a dystrophin gén 51-es exonjához kötődik, hogy a dystrophin gén expressziója során lehetővé tegye az exon kizárását.

Az 51-es exon kihagyása lehetővé teszi a dystrophin fehérje csonka termelését. Ennek eredményeként rövidebb dystrophin fehérje termelődik, ami lassítja a DMD progresszióját a betegeknél.

Az Exondys 51 klinikai vizsgálatai

Az amerikai FDA a 28. tanulmány, a 33. tanulmány, a 201/202. tanulmány és a PROMOVI klinikai vizsgálatok eredményei alapján engedélyezte az Exondys 51-et.

A 28. és a 33. tanulmány két kis feltáró 1-es fázisú vizsgálat volt, amelyeket azért végeztek, hogy felmérjék az eteplirsen potenciális képességét a dystrophin expressziójának növelésére.

A 33. tanulmányban kis dózisú eteplirsent (legfeljebb 0,9 mg) injektáltak hét DMD-s beteg lábizmába. A 28. vizsgálatban 19 DMD-s betegnél hetente egyszer, 12 héten keresztül, 0,5mg/kg és 20mg/kg közötti dózisban intravénásan adtak eteplirsent 19 DMD-s betegnek. Mindkét vizsgálat a dystrophin expressziójának növekedéséről számolt be.

A 201. vizsgálat egy egyközpontú, kettős vak, placebo-kontrollált, 2b fázisú vizsgálat volt, amelyet 12 DMD-s alanyon (fiú) végeztek.

A vizsgálatban négy alanyt randomizáltak, akik heti 30mg/kg-os intravénás infúziót kaptak, míg másik négy 50mg/kg-os infúziót, a többiek pedig placebót kaptak az első 24 hétben. A 25. héten a placebóra randomizált négy alany közül kettőt átcsoportosítottak, hogy 30mg/kg eteplirstent kapjanak nyíltan, míg a másik kettő 50mg/kg-ot.

A 201-es vizsgálatot nyíltan kiterjesztett, 202-es vizsgálat néven folytatják. A vizsgálat több funkcionális végpontja a hatperces járásvizsgálat (6MWT), a North Star Ambulatory Assessment (NSAA) és a tüdőfunkciók számos mérőszáma volt.

Mindkét vizsgálat teljesítette az elsődleges hatékonysági végpontot, és a 12., 24. és 48. héten a dystrophinszint növekedését mutatta ki, valamint a 6MWT során a járás és a klinikai funkció jelentős mértékét mutatta ki.

A PROMOVI egy folyamatban lévő 48 hetes, nyitott, többközpontú, III. fázisú vizsgálat, amelyet 160 genotípusosan igazolt DMD-s betegen végeznek.

A vizsgálatban részt vevő alanyokat két csoportra osztották, a kezelt csoport heti egyszeri 30mg/kg eteplirzen intravénás infúziót kapott, a kezeletlen csoport pedig nem kapott kezelést.

A csoportba tartozó alanyokat a 6MWT különbségének változása alapján értékelik a kiindulási értéktől a 48. hétig, valamint a dystrophin pozitív rostok és a maximális inspirációs és exspirációs nyomás százalékos növekedése alapján.