A Kiesselbach area syndrome (REKAS) visszatérő epistaxisát először Mladina írta le már 1985-ben. Ezt a szindrómát a következő 4 állandó tényező egyidejű kölcsönhatásának eredményének tette meg: (a) specifikus elülső szeptumdeformitás, (b) a Kiesselbach-féle vénás plexus tágult erei, (c) az orr-előcsarnok bőrének fertőzése és (d) az öröklődés2.

Az epistaxis patofiziológiája az erősen vascularis orrnyálkahártyán alapul, amely olyan ereket tartalmaz, amelyeknek az arterioláit a belső rugalmas membrán hiánya jellemzi, erősen porózus endothelialis bazálmembránnal, ami miatt a subendothelialis izomzatot könnyebben befolyásolják a véráramban keringő anyagok; például mediátor anyagok, hormonok és gyógyszerek. A közvetlenül a felszíni hámréteg alatti és a mirigyeket körülvevő kapillárisok fenesztrált típusúak, ami alkalmassá teszi őket a folyadék gyors mozgására az érfalon keresztül. Az orrnyálkahártyára jellemzőek a nagyméretű vénás üregi szinuszoidok, amelyek főként az alsó orrkagylóban lokalizálódnak.10

Mladina klinikai megfigyelései a Kiesselbach- és az anorectalis vénás plexus közötti lehetséges kölcsönös patofiziológiai kapcsolatra is utaltak. A REKAS orrvérzések és az alsó lábszár krónikus vénás elégtelenségi zavarainak magas korrelációját is megtalálta a visszérbetegségekkel.11 Ami az aranyérbetegségeket illeti, a REKAS betegek nagy részénél, azaz 90%-ánál találtak aranyérbetegséget. Az endoszkópos nézet a Kiesselbach-plexus feltűnően kitágult ereit mutatta. A helyi krónikus fertőzést mind az aranyér, mind a REKAS-betegek esetében okozó tényezőnek javasolták.12,13

A krónikus vénás elégtelenség progressziója kezdetben a vénás hipertóniához kapcsolódik. A makro- és mikrocirkulációval kapcsolatos biokémiai események kaszkádja járul hozzá ehhez a patológiához. A vénafal megvastagodását és átalakulását 2 paraméter befolyásolja: a kóros nyírófeszültség és a hipoxia, amelyek először a billentyűcsúcsok szintjén, majd a nagy vénákban aktiválják az endothelt. A hipoxia az endotél aktiválódásához és a leukociták felhalmozódásához vezet. Ez érfalromláshoz, a billentyűk átstrukturálódásához és végül varikózus vénák kialakulásához vezet, ami klinikai tünetekkel jár. Az MPFF (Daflon® 500 mg) gátolja az endotél aktiválódását és megakadályozza a leukocita-endotél kölcsönhatásból eredő gyulladásos kaszkádot. Ez később késlelteti a reflux megjelenését és gátolja a fokozott vénás nyomással végződő ördögi kör beindulását. A vénás tónust is növeli azáltal, hogy képes meghosszabbítani a parietális noradrenalin aktivitását. Ez normalizált véráramlást, szétszórt vörösvérsejt-aggregátumokat és jobb oxigénellátást eredményez. Így a Daflon® védi a mikrocirkulációt, ami csökkenti a kapillárisok károsodását.14-16

A jelen tanulmány a Daflon® hatékonyságát és biztonságosságát próbálta értékelni a visszatérő idiopátiás epistaxis kezelésében. Alkalmazásának indoklása az epistaxis hátterében álló, korábban javasolt vénás rendellenességen alapult, a Daflon® jól ismert jótékony hatásával az ilyen probléma kezelésében. Megállapítottuk, hogy a Daflon® akár 1 hónapig, akár 3 hónapig történő alkalmazása a kontrollcsoporthoz képest jelentős javulást eredményezett az epistaxis ellenőrzésére vonatkozó mutatóinkban, beleértve a sürgősségi osztályt felkereső betegek számát és a könnyű orrpakolás sikertelensége után kauterizálásra szoruló betegek számát. Az epistaxis ESS által meghatározott súlyossága is szignifikánsan kisebb volt az egyes kezelési időszakok végén a kezelés előtti súlyossághoz képest. A Daflon® 3 hónapos alkalmazása azonban az epistaxis szignifikánsan jobb kontrolljával járt az 1 éves követéskor az 1 hónapos adagoláshoz képest.

Noha az ESS-t nem validálták a nem örökletes hemorrhagiás telangiectasia eseteinek értékelésére, mi ezt a pontozási skálát az idiopátiás epistaxis eseteire 2 szempont alapján fogadtuk el. Először is, e kérdőív tételei a visszatérő epistaxis bármely esetére alkalmazhatók. Másodszor, az idiopátiás epistaxis közel áll az örökletes hemorrhagiás telangiectasiához a mögöttes patológia tekintetében, amely az érfal rendellenességéből adódik, így az epistaxis visszatérő jellegű és spontán.

Galley és Thiollet17 egy kettős vak, randomizált, placebokontrollált vizsgálatban 100, tüneteket mutató kapilláris törékenységben szenvedő betegnél vizsgálta a Daflon® hatékonyságát és biztonságosságát. Azt találták, hogy a kapilláris rezisztencia a 4. és 6. héten szignifikánsan magasabb volt a Daflon® csoportban. Ez a Daflon®-kezelt betegeknél a kapilláris fragilitás tüneteinek – beleértve a spontán ekchimózist, epistaxist, purpurát, petechiát, ínyvérzést, metrorrhagiát és kötőhártya-vérzést – szignifikáns javulását eredményezte (P < .001). A Daflon® jól tolerálható volt, a mellékhatások aránya mindkét csoportban hasonló volt.17

A közzétett cikkek többsége a Daflon® szerepét tárgyalta az anorectalis plexus és az alsó végtagok krónikus vénás hiánybetegségeinek kezelésében, nagyrészt az aranyér, a visszerek és a vénás fekélyek kezelésére összpontosítva. A Maldina által korábban leírt, a krónikus vénás elégtelenség és a Kiesselbach-területről származó visszatérő epistaxis közötti összefüggésnek megfelelően a Daflon® terápiás hatékonyságának magyarázatára a következő tanulmányokat tekintettük át a visszatérő idiopátiás epistaxis kezelésében való alkalmazásának indoklásával.

Godeberge18 kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálatot végzett a Daflon® 500 mg hatékonyságának értékelésére az aranyér akut és krónikus tüneteinek kezelésében 120 beteg bevonásával. A vérzés időtartama és súlyossága szignifikánsan kisebb volt a Daflon®-csoportban, mint a kontrollcsoportban (P < .01).18 Ugyanebben az évben a Cospite 100 akut aranyeres rohamban szenvedő beteget vizsgált, akiket randomizáltak 2 párhuzamos csoportba, és kettős vak körülmények között Daflon® 500 mg-mal vagy placebóval kezeltek. Összességében a tünetek javulása, beleértve a vérzést is, szignifikánsan nagyobb volt a Daflon® csoportban, mint a placebocsoportban.19 Ho és munkatársai20 prospektív, randomizált, kontrollált vizsgálatot végeztek a Daflon® 500 mg-nak a hemorrhoidectomiát követő vérzésre gyakorolt hatásának felmérésére. Azt találták, hogy az aranyéreltávolítás utáni másodlagos vérzés kockázata csökken a posztoperatív Daflon® alkalmazásával.20 2000-ben Ho és munkatársai egy randomizált, kontrollált vizsgálaton keresztül összehasonlították az MPFF-et a gumiszalagos lekötéssel és a csak szálas kezeléssel a vérző aranyér kezelésében. Megállapították, hogy a rostkiegészítőkkel együtt alkalmazott mikronizált tisztított flavonid frakció gyorsan és biztonságosan enyhítette a nem prolapsált aranyér vérzését.21 Misra és Parshad22 randomizált, kettős vak vizsgálatot végzett, amelyben 100, 3 napnál rövidebb ideig tartó akut belső aranyér kezelésére jelentkező ambuláns betegnél értékelték az MPFF-kezelés placebóval való összehasonlítását. Megállapították, hogy az MPFF a vérzés gyors megszűnését és a visszaesés csökkent kockázatát eredményezte.22

2002-ben Meshikhes 268 aranyeres tünetekkel jelentkező beteget értékelt egy multicentrikus, nem randomizált megfigyeléses vizsgálatban, amelyben nem volt placebo-kar. A Daflon®-kezelés után statisztikailag szignifikáns javulást (P < .001) találtak az összes aranyeres tünetben (fájdalom, nehézkesség, vérzés, viszketés és anális folyás).23 Jiang és Cao24 értékelte az MPFF hatékonyságát és tolerálhatóságát az akut aranyeres betegség tüneteire és jeleire. Azt találták, hogy az MPFF jelentősen csökkentette a fájdalom és a vérzés mértékét a vizsgálat kiválasztott, akut aranyérben szenvedő alanyainál.24

Más vizsgálatok is kimutatták a Daflon® jelentős hatékonyságát az alsó végtag krónikus vénás elégtelenségének kezelésében a fájdalom, az elnehezülés, a vénás fekélyek és az ödéma enyhítésével, mint Gohel és Davies,25 Rabe et al.,26 valamint Kakkos és Nicolaidesic 2018-as, 7 randomizált vizsgálat metaanalízisét tartalmazó szisztematikus áttekintése, amely szerint a magas minőségű bizonyítékok alapján az MPFF igen hatékony a lábtünetek, az ödéma és az életminőség javításában krónikus vénás elégtelenségben szenvedő betegeknél.27

A jelen vizsgálatban mindkét csoport kis számú betegénél (8, illetve 10 betegnél) jelentkeztek korlátozott mellékhatások gyomorpanaszok formájában, amelyek könnyen kezelhetőek voltak antidiszpeptikus intézkedésekkel. A kezelés időtartama és a mellékhatások kialakulása között nem volt összefüggés. A Meyer28 a Daflon® biztonságosságát olyan klinikai vizsgálatok elemzésével értékelte, amelyek megfeleltek a nemzetközi tudományos követelményeknek, és több mint 2850 beteget gyűjtöttek össze, akiket 6 héttől 1 évig napi 2 tabletta dózisban Daflon® 500 mg-mal kezeltek. A mellékhatásokban szenvedő betegek aránya (a kezeltek 10%-a), amelyek elsősorban gasztrointesztinális vagy autonóm jellegűek voltak, és mindössze 1,1%-os vizsgálatmegszakítási arányhoz vezettek, kisebb, mint a kontrollált vizsgálatokban placebót kapott 225 betegnél leírtak (13,9%). A már rövid távon is megerősített kielégítő klinikai elfogadhatóságot a hosszú távú kezelés során is megállapították. A hemodinamikai paramétereket (szisztolés és diasztolés vérnyomás), valamint a laboratóriumi paramétereket (hematológiai, máj- és vesefunkciók, anyagcsere) nem befolyásolta még az 1 évig tartó, napi 2 tabletta dózisú kezelés sem.28

A vizsgálat korlátai közé tartozik, hogy a kontrollcsoportban nem volt placebo. Ez azzal magyarázható, hogy a célszernek megfelelő színű, méretű és súlyú placebo-gyógyszert kellett előállítani. Ez ebben a vizsgálatban nem állt rendelkezésre a Daflon® gyártó cégével való kommunikáció hiánya miatt, elkerülve az összeférhetetlenséget. A szerző a Cochrane Collaboration által közzétett szisztematikus áttekintés végső következtetése alapján választotta a “nem kezelést” a kontrollcsoportnak ebben a vizsgálatban, amely szerint nincs bizonyíték arra, hogy a placebointervencióknak általában klinikailag fontos hatásai lennének.29 A vizsgálat másik korlátja a vakítás hiánya ebben a nyílt vizsgálatban. Bár a szerző tisztában volt azzal, hogy a beteg melyik vizsgálati karban van, nem tudott beavatkozni a kórháza sürgősségi osztályán kínált kezelési stratégiába, mivel nem volt felelős a sürgősségi esetek kezeléséért. A szerző az egyes betegekről dokumentált orvosi feljegyzéseket használta fel, bármelyik sürgősségi osztályon jelentkezett is a beteg.

Vizsgálatunk erőssége a Daflon® újszerű alkalmazása az epistaxis kezelésére. Vizsgálatunk eredményeinek alátámasztásához azonban további, különböző központokban végzett vizsgálatokra van szükség. A Daflon® terápiás hatékonysága az epistaxis kezelésében rávilágít a gyógyszer szirupos formájának szükségességére, hogy megkönnyítse alkalmazását a gyermekkori korcsoportban.