Ethics approval
A klinikai vizsgálat protokollja összhangban volt a STRICTA irányelvekkel és részletesen le van írva máshol. Ezt a vizsgálatot a Kínai Klinikai Kísérleteket Nyilvántartó Etikai Bizottság jóváhagyta (hivatkozás: ChiECRCT-20140035), és 2014. október 31-én regisztrálták a Kínai Klinikai Kísérletek Nyilvántartásában (ChiCTR-ICR-14005411) (http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=9758). A randomizálás előtt minden beteg írásbeli beleegyezését adta.
A vizsgálat felépítése
Ez egy multicentrikus, háromkarú, párhuzamos, randomizált, kontrollált vizsgálat volt a két EA-csoport (gyenge EA és erős EA) hatékonyságának összehasonlítására a látszat-EA-val. A betegeket kórházi toborzással és plakátokkal, szórólapokkal és újságokkal történő hirdetésekkel toborozták 2014 novemberétől 2016 márciusáig.
Randomizáció és maszkolás
Kéthetes kimosási időszakot követően a felvételi kritériumainknak megfelelő betegeket véletlenszerűen osztottuk be a három csoport (erős EA, gyenge EA vagy látszat EA) egyikébe 2:1:1 arányban, a SAS 9.1.3 verziójának (SAS Institute, Cary, NC, USA) rétegzett blokkos randomizációs módszerével számítógépen generált véletlen allokációs sorrend segítségével. Előzetes vizsgálatunkban azt találtuk, hogy az erős EA hatása jobb volt, mint a gyenge EA hatása. Ezenkívül az előző tanulmány, amely az akupunktúra hatékonyságát vizsgálta a minimális akupunktúrával és az akupunktúra nélkülivel összehasonlítva KOA-ban szenvedő betegeknél, szintén ilyen 2:1:1 randomizációs arányt alkalmazott. A betegek jólétének figyelembevétele érdekében a randomizált csoport módszerét 1:1:1-ről 2:1:1-re változtatták. A Kínai Klinikai Vizsgálati Regiszterben (http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=9758) található regiszterlinkben a randomizálási arányt is módosították.
A randomizálást egy független kutatási asszisztens végezte, aki nem vett részt a tanulmány más szakaszában. Az akupunktőröket mobiltelefonos megerősítéssel tájékoztatták a kezelésbeosztásról, és az allokáció elrejtése csak a végső kimenetelelemzéskor derült ki.
A beiratkozott résztvevőket csak arról tájékoztatták, hogy a három akupunktúrás terápia egyikét fogják kapni; következésképpen nem voltak tisztában a kezelésbeosztásukkal. Az akupunktőrök mindkét térdet kezelhették, ha mindkét térdet érintette az osteoarthritis. A vizsgálat során azonban csak a leginkább tüneteket okozó térdet értékelték a kimenetel értékelésére. A résztvevők, a klinikai eredményértékelők és a statisztikusok vakok voltak a randomizációra, mivel az EA-t alkalmazó akupunktőröket nem lehetett elvakítani.
A résztvevők
A kínai Wuhan 5 kórházából összesen 450 KOA-s beteget toboroztak: a Huazhong Tudományos és Technológiai Egyetem Tongji Orvosi Főiskolájához tartozó Kombinált Hagyományos Kínai és Nyugati Orvosi Kórház; a Wuhan Harmadik Kórháza; a Wuhan Központi Kórháza; a Huazhong Tudományos és Technológiai Egyetem Tongji Orvosi Főiskolájához tartozó Union Kórház; és a Wuhan Ötödik Kórháza. Az 50 éves vagy annál idősebb személyek, akik megfeleltek az Amerikai Reumatológiai Kollégium (ACR) által megfogalmazott KOA klinikai kritériumainak, alkalmasnak minősültek a felvételre. Kizártuk azokat a betegeket, akiknél a vizsgálatot megelőzően valaha is előfordultak akupunktúra mellékhatások; akiknek társbetegségei voltak, beleértve a súlyos szív- és érrendszeri, agyi, máj-, vese- vagy vérképzőszervi betegségeket; akiknek egyéb, a térdet érintő betegségei voltak (pl. reumatoid artritisz, köszvényes artritisz); akik terhesek voltak, vagy megpróbáltak teherbe esni, vagy szoptattak; és akiknek a kórtörténetében mentális betegség szerepelt. Minden résztvevőnek nem kellett fájdalomcsillapító gyógyszereket és EA-t szednie 48 órával minden egyes kezelési ülés előtt.
Beavatkozások
A tanulmányban szereplő beavatkozásokat legalább 3 éves klinikai tapasztalattal rendelkező akupunktúrás szakemberek végezték, akik engedéllyel rendelkező kínai gyógyászok voltak. A kezelési protokoll standardizálása érdekében az öt kórház minden akupunktúrás szakembere részt vett a vizsgálati protokollra vonatkozó előzetes képzésen, kitöltve az esetjelentő űrlapot, a kezelési technikát és az eredményértékelést a vezető vizsgálóktól, akik e klinikai vizsgálat folyamatát is figyelemmel kísérték. A kezelések mind a valódi EA-csoportok, mind a látszat-EA csoport esetében tíz 30 perces ülésből álltak 2 hét alatt. A résztvevők értékelésére a kiindulási szakaszban, valamint a kezelési szakasz első és második hetének végén került sor.
A 30 perces stimulációs időszak alatt a résztvevők fekvő helyzetben voltak, mindkét térd alatt egy-egy párnával alátámasztva. Steril, eldobható tűket (30 gauge, külső átmérője 0,32 mm, hossza 40 mm; Hwato, Suzhou, Kína) használtak. A résztvevők az erős és gyenge EA csoportokban ugyanazt a négy akupontot, a Neixiyan (EX-LE 5), Dubi (ST 35), Liangqiu (ST 34) és Xuehai (SP 10) egyoldalúan kapták a hagyományos kínai orvoslás meridián elmélete alapján. A helyi fertőtlenítés után a tűket 25-40 mm mélységbe szúrták be függőlegesen. A de qi érzését a tűk felemelésével és nyomásával, valamint a tűk pörgetésével és forgatásával idéztük elő. (A de qi a betegek által a tűzés helyén tapasztalt érzés, amely magában foglalja a teltséget, nehézséget, tompa fájdalmat vagy meleget, és a tűzés hatékonyságát jelzi). Ezután elektromos stimulációt alkalmaztunk egy EA készülékkel (Shanghai Medical Electronic Instrument), egy elektródapárral, amely az EX-LE 5 akupontokat az ST 35-tel, és egy másik elektródapárral, amely az SP 10-et az ST 34-tel kötötte össze. Az ingerlés paraméterei egyenáram, folyamatos hullám, 2 Hz frekvencia és 0,5 ms impulzusszélesség voltak, 30 percig. A de qi érzés elérése után az erős EA és a gyenge EA csoportok különböző intenzitású stimulációt kaptak. Az erős EA csoport a 2 és 5 mA közötti maximálisan tolerálható áramerősséget kapta. A gyenge EA csoport alacsony intenzitású áramot kapott 0 és 0,5 mA között. Amint a résztvevő érezte az áramot, tájékoztatta az akupunkturistát, hogy hagyja abba az áram növelését.
A látszat EA csoportban az akupunktúrás pontok száma, az EA készülék és az ingerlési paraméterek megegyeztek a valódi EA csoportokéval. A látszat-EA csoportban használt tűk azonban vékonyak és rövidek voltak (35-ös tű, külső átmérője 0,20 mm, hossza 25 mm; Hwato, Suzhou, Kína). A tűket csak felületesen szúrták be a nem akupunktúrás helyekre, a négy akupunktúrás pont mindegyikétől 2 cm-re oldalirányban, hozzávetőlegesen 5-10 mm mélységig. Ezenkívül a tűket nem manipuláltuk, hogy elkerüljük a de qi érzés elérését. Az elektromos ingerlés ugyanolyan alacsony intenzitással történt, mint a gyenge EA-csoportban. Mindhárom csoport esetében minden ülés után eltávolították az összes tűt és az EA-elektródákat.
Eredménymérések
A résztvevők kérdőíveket töltöttek ki a kezelés előtt, 1 hét után és 2 hét után. Az elsődleges kimeneti mérőszámok a fájdalom vizuális analóg skálája (VAS), a CPM-érték és a Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC) kínai fordítása voltak.
A vizsgálatban használt VAS egy 10 cm-es vonal volt, amely 0-tól (nincs fájdalom) 10-ig (a lehető legsúlyosabb fájdalom) terjedt, és a fájdalom csúcsintenzitását mérte az elmúlt 24 órában. A WOMAC-index három területből áll, nevezetesen a fájdalomból (5 tétel), a merevségből (2 tétel) és a fizikai funkcióból (17 tétel), és minden egyes tételt egy 5 pontos Likert-féle számszerűsíthető skála alapján pontoznak, amely az intenzitás különböző fokozatait (nincs, enyhe, közepes, súlyos vagy extrém) jelöli. A WOMAC végső pontszámát a három alskála összesített pontszámainak összeadásával határozták meg, amely 0 és 96 között mozog, és a nagyobb pontszám nagyobb fájdalmat és diszfunkciót jelez. A WOMAC-ot lefordították és validálták kínai nyelvre .
Jelen tanulmányunkban a “CPM” terminológiát használtuk a “DNIC” helyett, mivel a DNIC egy állatokon használt terminológia. A CPM a fájdalom leszálló gátló modulációját jelenti. Ezt akkor lehet értékelni, ha két fájdalmas inger egyidejűleg kerül alkalmazásra, a “kondicionáló” inger, amely jellemzően gátolja a “teszt” ingert . Ebben a vizsgálatban a CPM méréséhez az akupunktúrás orvos 180 g von Frey-szálat alkalmazott az érintett térd Ashi-pontjára (fájdalompont) egy 1 cm átmérőjű körön belül három-öt alkalommal. A résztvevőt ezután megkérték, hogy minden egyes ütés után jelölje meg a fájdalom intenzitását a VAS-on . A kutatóasszisztensek a három VAS-pontszám átlagértékét VAS1-ként jegyezték fel. Ezután a résztvevőt arra kérték, hogy a kontralaterális kezét és csuklóját 1 percre merítse hideg vízbe (10-12 °C). Ezt követően a von Frey-féle fonal által kiváltott fájdalom VAS-pontszámának átlagát ugyanazon az Ashi-ponton VAS2-ként jegyezték fel. A VAS-pontszámokat közvetlenül a kondicionáló inger után mértük, mivel a CPM-hatások általában rövid ideig tartanak. A CPM változásának százalékos változását a következő képlet alapján számoltuk ki: CPM = (VAS1 – VAS2)/VAS1 × 100% , ahol a 0 érték azt jelezte, hogy nincs változás, a magasabb értékek pedig a fájdalom hatékonyabb gátlását jelezték.
A másodlagos eredmények közé tartozott a numerikus fájdalomértékelő skála (NPRS) , az érzelmi skála (ES) és a fájdalom jelenlegi intenzitása (PPI) . A kutatási asszisztensek segítettek a résztvevőknek a felmérési eszközök kitöltésében a kéthetes vizsgálat végén.
A kutatási asszisztens dokumentálta az EA kezeléssel kapcsolatos súlyos nemkívánatos eseményeket és mellékhatásokat. A résztvevőket arra is felkérték, hogy a vizsgálat végén számoljanak be a mellékhatásokról. Az öt kórház Tudományos Kutatási Hivatalának tisztviselői alkották az Adat- és Biztonsági Monitoring Bizottságot, akik rendszeresen áttekintették és értékelték a felhalmozott vizsgálati adatokat a résztvevők biztonsága, a vizsgálat lefolytatása és előrehaladása szempontjából.
Mintaméret-számítás és statisztikai elemzés
A mintaméret becslését a VAS fájdalompontszám 1,8 egységnyi minimális klinikailag fontos különbség (MCID) kimutatására végezték (extrapolálva a 100 mm-es VAS-ra jelentett 18 mm-es MCID-ről) . Célunk volt továbbá az osteoarthritis MCID-jeként azonosított teljes WOMAC-pontszám 6,7 egységnyi MCID-jének kimutatása (extrapolálva a 0-100 normalizált WOMAC-összpontszámra jelentett 7 egységnyi MCID-ból) . A szakirodalom azonban nem számol be a CPM MCID-ről KOA-ban szenvedő betegek esetében. Ezért a mintanagyságot a VAS és a WOMAC pontszám alapján számoljuk ki. A számított mintaméret legalább 80%-os teljesítmény, 15%-os kiesés és kétoldali 5%-os szignifikancia-szint alapján 67 fő szükséges populációt eredményezett. Hetvenöt résztvevő minden csoportban legfeljebb 95%-os hatalmat biztosít számunkra a valódi hatás kimutatásához.
A statisztikai elemzési terv elkészült, és azt az adat- és biztonsági felügyelő bizottság jóváhagyta. Az alapjellemzők és a klinikai eredmények elemzései az ITT (intention-to-treat) populáción alapultak, amelybe azok a résztvevők tartoztak, akiket randomizáltak és az alapadatokat rögzítették (n = 292). Az alapjellemzőket kategorikus változók esetében százalékos arányban, a folytonos változók esetében pedig átlag (SD) 95%-os CI-vel együtt mutatták be. A hiányzó adatokat minden csoport esetében külön-külön, láncolt egyenletekkel, prediktív átlagillesztéssel imputálták. A nyers adatállomány alapján összesen 20 imputált adatkészletet töltöttünk ki, majd a megfelelő becsléseket Rubin szabályai alapján kombináltuk.
Multiple lineáris regressziót használtunk a kiindulási értékhez képest a csoportok közötti átlagos változások szignifikáns különbségeinek összehasonlítására az egyes kimenetelek tekintetében, és az alapvető jellemzőkkel (nem, életkor, KOA időtartama és testtömegindex) és a kiindulási kimeneti pontszámmal korrigáltuk. A lineáris modellben elvégeztük az erős EA és a gyenge EA csoportok közötti összehasonlítást a kontrollként használt látszat EA-val, valamint az erős EA és a gyenge EA csoportok összehasonlítását. Vegyes hatásmodellt használtunk a hatásváltozás szignifikanciájának tesztelésére bármely két időpont között a különböző kezelési csoportokban. Minden elemzést az R (3.2.4-es verzió; The R Foundation, Bécs, Ausztria) és annak egércsomagja segítségével végeztünk, a különbségeket akkor tekintettük szignifikánsnak, ha a kétfarkú P-érték kisebb volt, mint 0,05.
.