A telomeráz RNS komponens (TERC) összetevői közül az egyik legfontosabb a H/ACA-domén. Ez a H/ACA domén felelős a TERC és így a telomeráz egészének éréséért és stabilitásáért. Az emlős H/ACA ribonukleoprotein négy fehérje alegységet tartalmaz: diszkerin, Gar1, Nop10 és Nhp2. A Nop10, az Nhp2 és a dyskerin1 mutációi bizonyítottan DKC-szerű tünetekhez vezetnek.
X-kapcsoltSzerkesztés
A dyskeratosis congenita legjobban jellemzett formája az X kromoszóma hosszú karján a DKC1 gén egy vagy több mutációjának eredménye. Ez a betegség X-kapcsolt recesszív formáját eredményezi, amelyben a fő érintett fehérje a dyskerin. A Heiss és munkatársai által a Nature Genetics-ben leírt öt mutáció közül négy egynukleotid-polimorfizmus volt, amelyek mindegyike erősen konzervált aminosavak megváltozását eredményezte. Az egyik eset egy in-frame deléció volt, amely egy, az emlősökben szintén konzervált leucin-maradék elvesztését eredményezte. Három esetben az érintett aminosavak (fenilalanin, prolin, glicin) ugyanabban a lókuszban találhatók az emberben, mint az élesztőben (S. Cerevisiae) és a barna patkányban (R. Norvegicus). Ez megalapozza a diszkerin szekvencia-konzerváltságát és jelentőségét az eukariótákon belül. A diszkerin releváns jellege a legtöbb fajban az, hogy katalizálja a nem kódoló RNS-ekben, például a riboszomális RNS-ben (rRNS) található specifikus uridinek poszt-transzkripciós pszeudouridilációját. A Cbf5, a humán diszkerin élesztő analógja, valóban ismert, hogy az rRNS feldolgozásához és érleléséhez kapcsolódik. Emberben ez a szerep a diszkerinnek tulajdonítható. Így e betegség X-kapcsolt formája a diszfunkcionális RNS-sel kapcsolatos specifikus problémákat és talán súlyosabb fenotípust eredményezhet. A gerinceseken belül, szemben az egysejtű eukariótákkal, a diszkerin a telomeráz RNS komponens (TERC) egyik kulcskomponense a H/ACA motívum formájában. Ez az X-kapcsolt változat, hasonlóan a Nop10 és Nhp2 mutációkhoz, a TERC alacsonyabb koncentrációja következtében rövidült telomereket mutat.
Autoszomális dominánsSzerkesztés
3 gén: TERC, TERT, TINF2A humán telomerázban a H/ACA domén fontosságát alátámasztó bizonyítékok bőségesek. Legalább egy tanulmány kimutatta, hogy ezek a mutációk befolyásolják a telomeráz aktivitását azáltal, hogy negatívan befolyásolják a pre-RNP összeszerelését és a humán telomeráz RNS érését. Mindazonáltal feltehetően léteznek olyan mutációk is, amelyek közvetlenül a telomeráz RNS-komponenseket befolyásolják, és szintén korai öregedést vagy DKC-szerű tüneteket kellene, hogy okozzanak. Valóban, három, a humán TERC gén mutációival rendelkező családot vizsgáltak, érdekes eredményekkel. E családok közül kettőben két családspecifikus egynukleotid-polimorfizmus volt jelen, míg a másikban fennmaradt egy nagyméretű deléció (821 bázispár DNS) a 3. kromoszómán, amely 74 bázist tartalmaz, amelyek a H/ACA domén egy szakaszát kódolják. Ez a három különböző mutáció a dyskeratosis congenita enyhe formáját eredményezi, amely egyedülálló módon autoszomális domináns öröklődési mintát követ. A korai őszülés, a korai fogvesztés, a bőrrákra való hajlam, valamint a telomerhossz rövidülése továbbra is jellemző erre a betegségre.
autoszomális recesszívSzerkesztés
6 gén:A DKC egyének valódi fenotípusa attól függhet, hogy melyik fehérje szenvedett mutációt. Egy dokumentált autoszomális recesszív mutációt találtak egy DKC-t hordozó családban a Nop10-ben. Konkrétan a mutáció egy báziscsere citozinról timinre a Nop10 szekvencia egy erősen konzervált régiójában. Ez a mutáció a 15. kromoszómán argininról triptofánra történő aminosavváltozást eredményez. A homozigóta recesszív egyéneknél a dyskeratosis congenita tünetei teljes mértékben jelentkeznek. A DKC-ben szenvedők telomerjei az életkoruknak megfelelő normál egyénekhez képest sokkal rövidebbek. Továbbá a heterozigóták, vagyis azok, akiknek egy normális és egy, a betegséget kódoló alléljuk van, szintén viszonylag rövidített telomert mutatnak. Ennek okaként a TERC szintjének csökkenését állapították meg a Nop10 mutációval rendelkezőknél. A TERC-szint csökkenésével a telomerek fenntartása, különösen a fejlődésben, feltehetően ennek megfelelően szenved. Ez vezethet a leírt telomer-rövidüléshez.
A Nhp2 mutációk hasonlóan jellemezhetők, mint a Nop10. Ezek a mutációk szintén autoszomális recesszívek, három specifikus egynukleotid-polimorfizmust ismerünk, amelyek dyskeratosis congenitát eredményeznek. A Nop10-hez hasonlóan az ilyen Nhp2 mutációkkal rendelkező egyéneknél is csökken a sejtben jelen lévő telomeráz RNS komponens (TERC) mennyisége. Ismét feltételezhető, hogy a TERC csökkenése aberrált telomerfenntartást és így megrövidült telomereket eredményez. Az Nhp2 mutációra homozigóta recesszív módon öröklődő személyek valóban rövidebb telomert mutatnak az életkoruknak megfelelő normális egyénekkel összehasonlítva.