A desmoplasia kifejezést (a görög desmos szóból desmos, megkötni vagy visszatartani; és plasis, képződés) a patológusok több mint egy évszázada használják a túlzott kötőszövet képződésére utalva az invazív karcinóma körül, elsősorban, de nem kizárólag az emlőben (1). A desmoplasztikus szöveteket a tumor strómájának olyan elváltozásai jellemzik, amelyek a sejtes elemek, például a fibroblasztok, érsejtek és immunsejtek bőséges, kevés extracelluláris mátrix (ECM) jelenlététől a bőséges, kollagénben gazdag ECM jelenlétéig terjedhetnek, minimális sejtekkel, főként fibroblasztokkal és myofibroblasztokkal. A desmoplasia, amelyet kezdetben a már meglévő kollagénrostok kondenzációjának tekintettek, valójában az ECM-fehérjék és a kollagén fokozott szintézisének eredménye a stromális sejtek, például a myofibroblasztok által (2). A desmoplázia jelenléte agresszív tumorokban ellentmondásos volt, tekintettel arra, hogy a sűrű ECM gátat jelent a rák inváziójával és metasztázisával szemben. Ezért úgy tekintették, hogy ez a gazdaszövet reakciója és válasza az invazív rákos sejtekkel szemben, és ennek megfelelően “desmoplasztikus válasznak vagy reakciónak” nevezték el.”

Ezt az elképzelést azonban az 1980-as évek végén megkérdőjelezték, amikor az emlőrák kockázata miatt szűrt nőkön végzett mammográfiás vizsgálatok során feltűnt a desmoplasztikus szövet jelenléte a normál emlőben. A desmoplasztikus szöveteket radiográfiailag a zsírnál sűrűbb területként észlelték, és mammográfiás sűrűségnek jelölték (3-5). A magas mammográfiás sűrűség az emlőrák kialakulásának egyik legerősebb rizikófaktora, és összefüggésbe hozható a gyakori emlőrák-érzékenységi változatokkal (6).

A felfedezés, hogy a desmoplasztikus elváltozások tumorsejtek hiányában is jelen lehetnek, arra utal, hogy a desmoplasia talán nem – mint kezdetben gondolták – az invazív malignus sejtekre adott reakció, hanem a malignitás kialakulásának kedvező, már meglévő állapot. Eddig azonban nem született szilárd magyarázat ennek a lehetőségnek az alátámasztására.

A Cancer Discovery e számában DeFilippis és munkatársai (7) adnak néhány támpontot erre az érdekes kérdésre. Miután alacsony (25%-50%) mammográfiás sűrűségű és magas (>75%) mammográfiás sűrűségű nőkön végzett betegségmentes emlőbiopsziákból fibroblasztokat izoláltak és szaporítottak, ezek a kutatók kezdetben megfigyelték, hogy amikor ezeket a sejteket in vitro olyan körülmények között növesztették, amelyek elősegítették az adipocita differenciálódást, a magas mammográfiás sűrűségű biopsziákból származó fibroblasztok lényegesen kevesebb zsírt halmoztak fel, mint az alacsony mammográfiás sűrűségű biopsziákból származó fibroblasztok. Ez a megfigyelés arra késztette őket, hogy megvizsgálják a CD36 (más néven zsírsav-transzlokáz), a hosszú láncú zsírsavak szállításában részt vevő membránfehérje expresszióját (8). Nem váratlanul a CD36 csökkent expresszióját találták a nagy mammográfiás sűrűségű emlőbiopsziákból származó fibroblasztokban. A lipidszállításban bekövetkezett változások azonban nem az egyetlen változás voltak, amelyet ezekben a CD36-alacsony CD36-értékű fibroblasztokban megfigyeltek. Nagyobb mennyiségű intersticiális kollagént (1-es típusú), fibronektint és oszteopontint szintetizáltak. Érdekes módon azt találták, hogy az invazív rákszövetekből izolált fibroblasztok (karcinóma-asszociált fibroblasztok) ugyanolyan metabolikus fenotípussal rendelkeztek, mint a normál, nagy mammográfiás sűrűségű emlőből izolált fibroblasztok, amelyeket a CD36 alacsony expressziója, a zsírfelhalmozódás hiánya és az ECM-szintézis növekedése jellemez. Ezen in vitro megfigyelések humán emlőrákra vonatkozó relevanciáját alátámasztva a szerzők 6 független nyilvános génexpressziós adathalmazt bányásztak, és a CD36 mRNS-expressziójának csökkenését találták az invazív ductus carcinoma szövetekben a normál szövetekhez képest. Az adatokat ezután megerősítették azzal, hogy a CD36 fehérjeexpresszió csökkenését mutatták ki a rákmentes, nagy mammográfiás sűrűségű emlőből vett biopsziákban és a tripla-negatív emlőrákban szenvedő nőkből származó tumorszelvényekben. Fontos, hogy megfigyelték, hogy a CD36-expresszió elnyomása nem korlátozódott a fibroblasztokra, hanem az adipocitákra, makrofágokra és endotélsejtekre is kiterjedt. A korreláció azonban nem jelent ok-okozati összefüggést. Ennek a szempontnak a megválaszolására a szerzők a továbbiakban a tenyésztett sejteken történő funkciónyerés és -vesztés, valamint CD36 KO egereken végzett vizsgálatok segítségével kimutatták, hogy ez az egyetlen géntermék szabályozza az adipogenezist és az ECM lerakódását, és elegendő és szükséges ahhoz, hogy az emlőmirigy strómájában a mammográfiás sűrűségre jellemző 2 fenotípusos változás létrejöjjön. Például a CD36 KO egerek emlőmirigyében a zsírfelhalmozódás jelentős csökkenéséről és a kollagén és fibronectin lerakódás növekedéséről számolnak be a WT egerekhez képest.

Ez a cikk 2 új és érdekes megfigyelést tartalmaz. Az első az a megfigyelés, hogy a CD36 repressziója nemcsak az invazív duktális karcinóma melletti és ahhoz társuló strómában volt megfigyelhető, hanem a mammográfiásan nagy százalékban sűrű emlőszövetek strómájában is, kimutatható malignus sejtek hiányában. Ez arra utal, hogy a CD36 szuppressziója révén kialakuló desmoplasztikus stroma nem a tumorsejtek jelenlétére adott reaktív válasz, hanem olyan változást jelenthet, amely megelőzi a malignitás kialakulását. Azt az elképzelést, hogy a mikrokörnyezet fenotípusos változásai befolyásolhatják, sőt dominálhatják a rosszindulatú sejtek genotípusos változásait, először Weaver és Bissell (9) vetette fel, amikor 3 dimenziós kultúrában és in vivo humán emlőráksejtek malignus fenotípusának integrin-blokkoló antitestekkel történő visszafordítását mutatták ki. Ezt a koncepciót később Kaplan, Rafii és Lyden (10) bővítette ki, akik kimutatták, hogy az egerek tüdejében a fibronectin lerakódásának növekedésével és a csontvelőből származó sejtek csoportosulásával jellemezhető fenotípusos változások megelőzik és nélkülözhetetlenek az áttétképződés kezdeti szakaszaihoz, a premetasztatikus niche kialakulásának folyamatában. Itt a szerzők továbbviszik ezt a koncepciót azzal, hogy olyan adatokkal szolgálnak, amelyek arra utalnak, hogy a mikrokörnyezet fenotípusos változásai megelőzhetik a rosszindulatú átalakulást. A kritikus kérdés, amelyre azonban még mindig nincs válasz, hogy ezek a változások aktívan részt vesznek-e a tumorok kialakulásában és progressziójában. Bizonyítékok vannak arra, hogy ez valóban így lehet. Más kutatók kimutatták, hogy az emlődaganatok kialakulására hajlamos transzgenikus egerek (MMTV-PyMT) és a kollagént (Col1a1) túlexpresszáló egerek keresztezésében a daganatképződés gyakoribb, és agresszívebb, fokozott angiogenezissel és áttétképződéssel járó daganatok alakulnak ki (11), valamint hogy az adiponektin szintézisében hiányos egerek (Apn null) daganatai agresszívebben növekednek (12). Hogy az emlőrákra hajlamos transzgenikus egerekkel keresztezett egerekben a CD36 expressziójának elvesztése hasonló hatással jár-e, jelenleg nem ismert. Az sem ismert, hogy a CD36 KO egereknél idővel kialakulnának-e emlődaganatok bármilyen más esemény hiányában.

A DeFilippis és munkatársai (7) beszámolójának második újdonsága, hogy a CD36 repressziója a desmoplasztikus szövetekben nem korlátozódott a fibroblasztokra, hanem más mesenchymális (adipociták) és hematopoetikus (endothelialis, makrofágok) eredetű stromasejtekben is megfigyelhető volt. Ez arra utal, hogy ennek a represszív eseménynek az eredete az emlőszövetben jelen lévő gyengén differenciált vagy multipotens őssejtekben van. Hogy mi váltja ki ezekben a sejtekben ezt a változást, jelenleg csak találgatni lehet.

Végezetül DeFilippis és munkatársai (7) megfigyelései érdekes kérdéseket vetnek fel azzal kapcsolatban, hogy a desmoplasztikus stroma milyen mechanizmussal segíti elő a rák kialakulását. A kollagén és a fibronectin felhalmozódásának növekedése logikus Levental és Weaver és munkatársai (13) munkájának összefüggésében, akik kimutatták, hogy a “merev”, kollagénben gazdag mátrix jelenléte olyan jeleket indít el mechanoszenzorokon keresztül, amelyek befolyásolják a differenciálódásban és a malignitásban szerepet játszó gének expresszióját. Ez összhangban van a premetasztatikus niche kontextusával is, amelyben a fibronectin lerakódása bizonyítottan megelőzi a keringő tumorsejtek hazatérését. A zsírfelhalmozódás csökkenése azonban ellentmondásos lehet, figyelembe véve a közelmúltbeli bizonyítékokat arra vonatkozóan, hogy az adipociták protumorigén aktivitással rendelkezhetnek, és hogy az elhízás a rák rossz prognózisának egyik tényezője (14). Ez a szempont további vizsgálatot érdemel.

A DeFilippis és munkatársai (7) által felvetett utolsó szempont az, hogy vajon a CD36 szabályozására és újrakifejezésére való képességünk az emlő stromájában megakadályozhatja-e a rák kialakulását. Elképzelhető, hogy ez a képesség előnyös lenne a rákmentes, nagy mammográfiás sűrűségű nők esetében. Amint arra a szerzők rámutattak, a CD36 expresszióját in vitro olyan szerek, mint az aszpirin, a dexametazon, a sztatinok vagy a teljesen humán anti-TNF-α antitest, az adalimumab, in vitro pedig a tamoxifen in vivo növelheti. E szerek egyikének (vagy többnek) a klinikai vizsgálatokban történő tesztelése érdekes lenne, de ehhez olyan szer azonosítására lenne szükség, amelynek krónikus, évekig tartó alkalmazása esetén nincs jelentős toxicitása, és megbízható modell állna rendelkezésre egy ilyen hipotézis preklinikai környezetben történő teszteléséhez. A CD36 KO egerek ilyen eszközt nyújthatnak.

Összefoglalva, DeFilippis és munkatársai (7) tanulmánya új szintre emeli azt a koncepciót, hogy a mikrokörnyezet meghatározó szerepet játszhat a rákban, mivel kimutatta, hogy több stromasejt fenotípusos változása egyetlen szabályozó fehérje alatt megelőzheti a tumorsejtek megjelenését. Nyilvánvaló, hogy a desmoplazia nem csupán az invazív tumorsejtek jelenlétére adott válasz. A rákos sejtek számára is rést teremt.

• Beérkezett 2012. július 20-án.
• Elfogadva 2012. július 20-án.

• ©2012 American Association for Cancer Research.