A Nemzetközi Normalizált Arány (INR) megbízható meghatározása kötelező az orális antikoaguláns terápia ellenőrzéséhez. Az INR meghatározása a WHO által elfogadott kalibrációs modellen alapul . Egy nemrégiben megjelent tanulmányában Attermann azzal érvelt, hogy az INR pontatlansága a kalibrációs modell hibás feltételezéseinek köszönhető . Tudomásul kell venni, hogy más tényezők valószínűleg sokkal inkább befolyásolják az INR megbízhatóságát, mint a bevált statisztikai módszer hibái (1. táblázat). Itt szeretnénk megjegyzést fűzni Attermann érveihez.

A WHO modellben, a nemzetközi érzékenységi index (ISI) központi szerepet játszik. Az első nemzetközi referenciakészítmény (IRP) 67/40 ISI-je definíció szerint 1,0. Attermann azzal érvelt, hogy az összes többi PT-rendszer ISI-je, beleértve az összes másodlagos nemzetközi standardot is, nem ismert, hanem csupán becsült, beépített statisztikai hibával. A WHO iránymutatásaiban az INR-t a következőképpen határozzák meg: “A hosszú távú orális antikoaguláns terápiában részesülő beteg adott plazma- vagy teljes vérmintájára a prothrombinidő arányából kiszámított érték, ismert ISI-vel rendelkező prothrombinidő-rendszerrel, az INR = (PT/MNPT)ISI képlet szerint.”. Az “ismert” szó ebben a meghatározásban nem azt jelenti, hogy nincs statisztikai bizonytalanság, hanem arra utal, hogy az ISI-becslésnek ismertnek kell lennie az INR meghatározásához. E meghatározás szerint az INR-ben belső bizonytalanság van. Az INRS tehát nem egzakt, hanem klinikai szempontból kellően megbízható közelítés. Az INR fenti meghatározása megegyezik a Kirkwood által adott meghatározással .

Attermann azzal érvelt, hogy az INR-t másképp kell meghatározni, nevezetesen mint azt a PT-arányt, amelyet akkor kaptak volna, ha ugyanazokat a plazmákat az első IRP 67/40 segítségével, a kézi billenőcsöves módszerrel vizsgálták volna. Attermann alternatív INR-meghatározása a napi gyakorlatban nem használható, mivel az első IRP 67/40 már nem áll rendelkezésre. Továbbá tudatosítani kell, hogy az első IRP 67/40-et soha nem használták az antikoaguláció optimális célintenzitásának megtalálására a betegeknél. A terápiás tartományokat más tromboplasztinreagensekkel végzett klinikai vizsgálatokkal állapították meg. Ezeket a reagenseket ezután egy sor ISI-kalibrációval összekapcsolták az INR-skálával. Az INR-skála fő célja a terápiás tartományok meghatározása. Mivel a terápiás tartományokat több, az első IRP 67/40-től eltérő reagenssel állapították meg, nem helyénvaló az INR-t csak az első IRP 67/40-gyel kapott PT-arány alapján meghatározni. Az IRP 67/40-et a klinikai gyakorlatban használt különböző reagensek ISI-értékének összehasonlítására szolgáló mérceként állapították meg.

A WHO kalibrációs modelljében feltételezik, hogy a normálisok viszonya ugyanazt a viszonyt követi, mint a betegeké (azaz egybeeső vonalak). A gyakorlatban ez a feltételezés nem mindig igaz. A WHO iránymutatásai szerint, ha az INR 2-4,5 tartományban a modelltől való eltérés nem nagyobb 10%-nál, az ISI hozzárendelése elfogadható. Multicentrikus vizsgálatok kimutatták, hogy a modelltől való eltérés nem minden laboratóriumban fordul elő, és nem minden laboratóriumban azonos. Úgy tűnik, hogy a modelltől való eltérés a helyi körülményektől vagy a manuális alvadási idő meghatározást végző személytől függ. Vannak arra utaló jelek, hogy az egybeeső vonalak feltételezése a legtöbb kalibráló laboratóriumban igaz a jelenlegi IRP-re. Attermann javaslata, hogy a PT-rendszerek közötti összes kapcsolatot csak a betegek alvadási idejével írjuk le, ezért indokolatlan és nem kívánatos, és más problémákhoz vezetne. Az első probléma az, hogy minden kalibrációs kapcsolatot újra kell számítani a referencia tromboplasztinok jelenlegi generációjától az IRP 67/40-ig. Ez nem egy egyszerű lineáris kalibrációs lánc, hanem a shuntokat is figyelembe kell venni. Például az rTF/95 ISI-kalibrációja az RBT/90, OBT/79 és BCT/253 egyidejű összehasonlításainak eredménye volt. Ha az ISI-kalibrációt csak antikoagulált betegek vérén alapuló kalibráció váltaná fel, nem világos, hogy a különböző tromboplasztin-párokhoz tartozó meredekség és metszéspont által leírt összefüggések hogyan kombinálhatók. Továbbá a csak a betegek alvadási idején alapuló meredekség pontatlansága sokkal nagyobb, mint a betegek és a normális betegek alvadási idején alapuló meredekség pontatlansága. A számított INR pontatlansága valószínűleg sokkal nagyobb lenne, ha csak a betegek és a normálisok viszonyán alapulna, nem pedig a betegek és a normálisok kombinált viszonyán. Kerülni kell az olyan standard tromboplasztinok meghatározását, amelyek esetében az egybeeső vonalak feltételezése nem áll fenn, és ez volt a gyakorlat a WHO új utódjának, az IRP-nek a közelmúltban történt kiválasztása során. El kell ismerni, hogy a liofilizált plazmákkal végzett helyi kalibrálás során a nem egybeeső vonalak aránya nagyon magas, ha a friss plazmák MNPT-jét liofilizált kóros plazmákkal kombinálják . Ez egy speciális eset, amely a kétféle plazma eltérő természetével magyarázható, és nem szabad általánosítani.

Az Attermann által javasolt kiterjesztett kalibrációs modellben különbséget tesznek a mérési hibák és a “lineáris hiba” vagy “egyenlethiba” között. Egyetértünk azzal, hogy vannak “lineáris” hibák, amelyek az egyéni páciens tényezői és a PT rendszer közötti kölcsönhatásból adódnak. Nem értünk egyet azzal, hogy “a lineáris hiba alulbecslése általában a meredekség túlbecslését eredményezi”. A meredekség túlbecslése ortogonális regresszióval csak akkor fordulna elő, ha az egyenlet hibája csak az Y-méréshez kapcsolódna. A két különböző rendszerrel mért protrombinidők összefüggésbe hozásakor az egyenlet hibája azonban nem hozható összefüggésbe csak az egyik rendszerrel. Más szóval az ortogonális regresszió tűnik a legjobb modellnek a két hasonló kísérleti hibával rendelkező rendszerrel meghatározott log (PT) közötti kapcsolat becslésére.

A másodlagos standard kalibrálásához egyedi friss plazma- vagy vérminták felhasználásával olyan betegminták kiválasztása javasolt, amelyek INR-értékei az 1,5-4,5 tartományba esnek . Az 1,5-4,5 tartományon kívüli INRS-tartományú mintákat célszerű kizárni, mivel ezek valószínűleg nem stabilizált betegektől származnak, ami növelné az ISI-kalibráció pontatlanságát. Ha a betegek mintáit a referencia PT-rendszerrel végzett mérésekből számított INRS alapján értékeljük a függőleges tengelyen, a magas INR-rel rendelkező minták általában a vonal fölé, az alacsony INRS-sel rendelkező minták pedig az alá kerülnek. A jövőbeni vizsgálatokban alternatív eljárásokat kell vizsgálni a betegminták kiválasztására az ISI-kalibráláshoz.

A külső adatpontok olyan pontok, amelyek viszonylag nagy távolságra vannak az ortogonális regressziós egyenestől, pl. három standard eltérésnél nagyobb távolságra az egyenestől. Egyes statisztikusok ellenzik a kiugró értékek kizárását, ha nincs magyarázat a kiugró értékre. Mi úgy véljük, hogy a durva kiugró értékeket még akkor is törölni kell, ha nincs magyarázat. A durva kiugró értékeket preanalitikai vagy elírási hibák okozhatják, és ezért torzíthatják a PT-rendszerek közötti kapcsolatot.

Összefoglalva, az INR Attermann által javasolt eltérő definíciója eltérő kalibrációs modellhez és eltérő kalibrációs egyenletekhez vezet. Érveket hoztunk fel arra vonatkozóan, hogy miért a WHO irányelveiben szereplő INR-definíció a reálisabb, és ezért azt fenn kell tartani.