Mi a Costello-szindróma?

A Costello-szindróma egy ritka genetikai állapot, amelyben az érintett egyéneknek jellegzetes arckifejezése, göndör haja, laza bőre, szívrendellenességei és kognitív késése van.

A Costello-szindróma faciocutaneoskeletális szindróma néven is ismert.

Mi okozza a Costello-szindrómát?

A Costello-szindróma egy RAS-pátia. a 11p15.5 kromoszómán jelen lévő HRAS gén apai eredetű heterozigóta csíravonal-mutációjából ered. A mutációk egy szűk spektrumra korlátozódnak a HRAS p.Gly12Ser reziduumán. A HRAS normális esetben a sejtek differenciálódását és működését szabályozza.

• A mutáció a RAS mitogén-aktivált protein kináz (MAPK) útvonal kontrollálatlan hiperaktivitását eredményezi a HRAS általi normális szuppresszió hiánya miatt.
• Ez jó- és rosszindulatú daganatok növekedéséhez vezet.
• A fenotípusos eltérés más módosító tényezők miatt is megfigyelhető.
• A legtöbb Costello-szindrómás egyénnél csíravonal-mutációk figyelhetők meg, míg a heterozigozitásvesztéssel járó szomatikus mutációk malignitással társulnak.

A Costello-szindróma jellemzően de novo mutáció eredménye, így a családban nem fordul elő a betegség. Férfiak és nők egyformán érintettek.

A Costello szindróma genetikája

*Kredit: Genetics 4 Medics.

Melyek a Costello szindróma klinikai jellemzői?

A Costello szindróma tünetei hosszú idő alatt alakulnak ki és gyakori a fejlődési késés. A legfontosabb klinikai jellemzők a következők:

• Makrokefália (nagy fej) és makroszómia (nagy test) születéskor
• Durvás arcvonások
• Hipoglikémia (alacsony vércukorszint)
• Táplálkozás. nehézségek és születés utáni növekedési elmaradás
• Megmagyarázhatatlan tachyarrhythmia (emelkedett pulzusszám)
• Hypotonia (alacsony izomtónus)
• Kemény hang.

A perinatális jellemzők közé tartozhatnak:

• Koraszülés
• Túl sok magzatvíz a méhben (ami olyan állapotokhoz vezet, mint a hidropsz és a polihidramnion)
• Makroszómia tarkófájással. megvastagodással
• Rövid hosszú csontok és rendellenes kéztartás
• Szív- és veseanomáliák a terhesgondozáson
• Magzati tachyarrhythmia
• Lymphatikus diszplázia.

A bőr hyperpigmentációja mély ráncokkal és laza bőrrel a kezeken és lábakon fel kell, hogy keltse a Costello szindróma klinikai gyanúját csecsemőkorban. Egyéb jellemzők, amelyek a beteg egész életében előfordulhatnak, lehetnek:

• Karakterisztikus arcvonások:
• Makrokefália magas homlokkal
• Bitemporális szűkület
• Nagy…csücsörített és hátrafelé elforgatott fülek behajtott fülcimpákkal
• Lapos orrhíd epikantikus ráncokkal
• Szögletes állkapocs hegyes állal
• Előálló nyelv
• Telt orcák és ajkak széles szájjal
• A kezek jellegzetes vonásai:
• Hypermobilis, ulnaris deviációval
• Látszó ujjak spatulált végekkel
• Ortopédiai problémák:
• Rövid nyak és fordított nyaki görbület (nyaki kyphosis)
• Szakcsont rendellenességek
• Mellkas deformitás szegycsont és bordakoszorú aszimmetriával
• Ízületi lazaság helyzeti lábdeformitással
• Feszes Achilles ín.
• Jellegzetes bőr-, haj- és körömelváltozások (alább részletezve)
• Közepes termet
• Relatív makrocephalia
• Elégzési nehézségek
• Fejlődési zavarok .

Costello szindróma

Melyek a Costello szindróma bőrgyógyászati megnyilvánulásai?

A bőr, a haj, a köröm és a nyálkahártya elváltozásait érintő ektermális defektusok gyakoriak és gyakran megkülönböztetőek.

Bőr

A Costello szindróma fő bőrgyógyászati megnyilvánulásai közé tartozhatnak:

• Bársonyosan puha és redundáns bőr a nyakon, a kezeken és a lábakon
• Hyperkeratosis a tenyereken és a talpakon, és bőrkeményedés a kéz és a láb hátsó részén
• Laza bőr mély tenyér- és talpi ráncokkal
• A distalis ujjbegyek ráncai pachydermatoglyphiával és az életkor előrehaladtával kialakuló pettyes dermatoglyphiával (ujjlenyomatok)
• Pachydermatoglyphia, klinikailag a tenyéren és az ujjbegyeken a barázdák eltúlzott mintázataként, szövettanilag pedig kifejezett epidermális hyperkeratosis, acanthosis, papillomatosis és hypergranulosis formájában jelentkezik
• Periorificial papillomák a perinasalis, perioralis és perianalis területeken; ezek a törzsön, a végtagokon és az axillákon is előfordulhatnak; a bőrcsomók vagy szesszilis csomók formájában megjelenő papillómák lehetnek vírusos szemölcsök vagy keratózisok is, és ezek jellemzően csecsemőkor után jelentkeznek
• A ugyanannál a betegnél előforduló pachydermatoglyphia, malignus acanthosis nigricans és florid cutan papillomatosis a transzformáló növekedési faktor-alfa vagy epidermális növekedési faktor diszregulációjára utalhat.

Körmök

A Costello-szindróma körömhibái lassan növő, háromszög alakú és törékeny, dystrophiás, hosszanti csíkozású körmök formájában jelentkeznek.

Haj

A haj változása Costello szindrómában a következő lehet:

• A haj lehet szőke vagy pigmentált, de a család többi tagjának hajától eltérő típusú
• Vékony és göndör haj, szoros fürtökkel, amelyek göndör “fürtfelhő” megjelenést adnak
• Dús szemöldök és szokatlanul hosszú szempillák – néha rendszeres vágást igényel.

Alopecia is előfordulhat, de ez a cardiofaciocutan szindrómában gyakoribb jellemző. A bőrelváltozásokkal járó hajhullás felnőtteknél idő előtti öregedést eredményez.

Pigmentációs rendellenességek

A bőr általános hiperpigmentációja az egyének egyharmadánál figyelhető meg; acanthosis nigricansról szintén az érintett populáció egyharmadánál számolnak be, bársonyos plakkokkal a nyakon és a hajlított területeken, valamint néha a hátsó fülcimpákon – ezek idősebb egyéneknél verrucusosak lehetnek.

Mucosa

A szájüreg vizsgálata az íny hipertrófiája és a nyálkahártya ajakpapulák szempontjából fontos, mivel mindkettő a Costello-szindróma jellegzetes vonása.

Fényérzékenység

A Costello-szindrómás egyének több mint fele nem szereti a napozást vagy rendkívül fényérzékeny, és az érintettek háromnegyede hőérzékenységről számol be.

Hogyan diagnosztizálják a Costello-szindrómát?

A fenotípusos jellemzők alapján gyanítható a prenatális diagnózis, és beszámoltak antenatális megerősítő HRAS-mutáció-vizsgálatról.

A posztnatális diagnózist a HRAS-mutációk azonosításával erősítik meg. Az érintettek több mint 80%-ának a p.Gly12Ser, ritkábban a p.Gly12A maradékot érintő mutációi vannak. Leírtak olyan ritka mutációkat, amelyek enyhe vagy súlyos fenotípussal társulnak.

A rutin kromoszóma mikroarray és kariotípus vizsgálatok nem lehetnek diagnosztikusak.

Mi a Costello szindróma differenciáldiagnózisa?

A makroszómiával és hipoglikémiával járó túlnövekedési szindrómák, mint a Beckwith-Wiedemann-szindróma és a Simpson-Golabi-Behmel-szindróma, újszülöttkorban összetéveszthetők a Costello-szindrómával.

A hipotóniával járó veleszületett myopathia-szindrómák szintén összetéveszthetők a Costello-szindrómával.

• A Cutis laxa szindróma mögöttes elasztinhiány miatt lógó bőrredőket és jellegzetes “véreb” arcképet eredményez, mintha a bőr túl nagy lenne a testhez képest.
• A mukopoliszacharidózis-szindrómák (a cukoremésztő enzimek hiánya miatt kialakuló anyagcsere-betegség) durva arcvonásokkal, hajelváltozásokkal, organomegáliával és súlyosabb fejlődési elmaradásokkal járhatnak.

A Costello-szindrómához hasonlóan más RASopathia-szindrómák, mint például a Noonan-szindróma, a kardiofaciocutan szindróma és a Noonan-szindrómához hasonló rendellenesség laza anagén haj szindrómával, szintén újszülöttkori makroszómiával, durva arcvonásokkal, pigmentált bőrelváltozásokkal, hajrendellenességekkel, gyengélkedési zavarral és fejlődési késéssel jelentkezhetnek.

• A jellegzetes arckifejezés, a bőrelváltozások, a kéz rendellenességei, a tachyarrhythmiák és a postnatális növekedési elmaradással járó táplálkozási nehézségek segítenek megkülönböztetni a Costello-szindrómát más makroszómia-szindrómáktól.
• A kaotikus pitvari tachyarrhythmia, a hypertrophiás cardiomyopathia, a papillomatosis és hyperkeratosis, valamint a teltebb szemöldök és a göndör haj gyakrabban fordul elő Costello-szindrómában, mint a Noonan-szindróma cardio-facio-cutan szindrómában.
• A pulmonális szűkület gyakoribb a Noonan-szindrómában.
• Az általános hiperpigmentáció, az ulerythema ophryogenes, a keratosis pilaris, a multiplex melanocytás naevi és az érrendszeri malformációk gyakoribbak a cardio-facio-cutan szindrómában és a Noonan-szindrómában.
• Míg a RASopathia-szindrómák között jelentős fenotípusos átfedés van, a Costello-szindrómában szenvedő egyéneknél nagyobb valószínűséggel fordulnak elő bőrpapillómák, palmoplantáris keratoderma és telt szemöldök, és kisebb valószínűséggel ulerythema ophryogenes, keratosis pilaris vagy multiplex melanocytás naevi .

Milyen a rák kockázata Costello szindrómában?

A HRAS gén egyes szomatikus mutációi a Costello szindrómában szenvedő egyéneknél fokozott daganatos megbetegedések kockázatára hajlamosítanak, a rosszindulatú daganatok kialakulásának élethosszig tartó kockázata 15%. Nagy a kockázata annak, hogy gyermek- és serdülőkorban rhabdomyosarcoma (a csontokhoz kapcsolódó izmok rákja), neuroblastoma (az idegszövetek rákja) vagy a húgyhólyag átmeneti sejtes karcinómája alakul ki.

Mi a Costello-szindróma kezelése?

A Costello-szindróma nem gyógyítható. Vannak azonban ajánlott általános támogató intézkedések a szindróma kezelésére. Ezek közé tartoznak:

• Multidiszciplináris csapatmegközelítés
• Szülői nevelés és támogatás
• Enterális táplálás nasogastricus vagy gyomorszondával csecsemőkorban
• Fizikai terápia a mozgásszervi szövődmények kezelésére
• Fizioterápia, ergoterápia, logopédiai és nyelvi terápia, valamint fejlesztő terápiás támogatás, beleértve a segédeszközök használatát
• Légúti és légzési beavatkozások anatómiai rendellenességek esetén
• Növekedési hormonterápia rossz növekedés és anyagcsere-szabályozás esetén
• Ortopédiai beavatkozások indikáció szerint
• Műtét a daganatos szövődmények miatt
• Bőrelváltozás kezelése keratolitikumokkal (pl, karbamidkrém) hiperkeratózisra, krioterápiával vagy papillómák kimetszésével.

Figyelést és rutinszerű bőrápolást kell végezni az időben történő felismerés, a diagnosztikus értékelés és az azonnali terápia biztosítása érdekében.

• Echokardiográfia szívritmuszavarok esetén
• Hasi és kismedencei ultrahang
• Vérnyomok vizsgálata
• Tumorfelügyelet.

Genetikai tanácsadást kell felajánlani minden érintett gyermekes családnak, hogy megértsék a Costello szindróma kockázatát a jövőbeli terhességekben. Meg kell beszélni a daganatok kockázatát és a felügyelet szükségességét. Az érintett egyének nem vállalnak gyermeket, de 50% az esélye annak, hogy érintett utódaik lesznek, ha szaporodnak .

.