Bevezetés

A klaszteres fejfájásrohamok az amerikai lakosság 0,1-0,3%-át érintik.1 Ezek a rohamok legyengítőek, rendkívül fájdalmasak, és akár 3 órán át is tarthatnak.2 Egy nem invazív vagusideg-stimulátort, a gammaCore-t az FDA engedélyezte a cluster-fejfájás akut és megelőző kezelésére, valamint a migrén akut kezelésére.3-5 A gammaCore FDA engedélyezése előtt a cluster-fejfájásos rohamok akut kezelésére az FDA által jóváhagyott egyetlen terápia az injektálható szumatriptán és az ergotamin-tartarát volt, és megelőzésre nem volt engedélyezett kezelés. A gammaCore-nak a klaszteres fejfájás kezelésére és megelőzésére vonatkozó FDA-engedélyezése 3 fázis 3 vizsgálat eredményein alapult: az ACT-1 és ACT-2 (Non-Invasive Vagus Nerve Stimulation for the ACute Treatment of Cluster Headache) és PREVA (Non-Invasive Vagus Nerve Stimulation for PREVention and Acute Treatment of Chronic Cluster Headache) vizsgálatokon, valamint egy valós bizonyítékokat tartalmazó vizsgálaton. A gammaCore nem jár gyógyszer-kölcsönhatásokkal, és 24 órán belül többször is alkalmazható, több adaggal kapcsolatos mellékhatások (AE-k) nélkül. A randomizált, kettős vak, látszatkontrollos ACT-1 és ACT-2 vizsgálatokban a gammaCore az epizodikus klaszteres fejfájáshoz társuló akut fájdalom gyors megszüntetésében jobbnak bizonyult a látszatnál, és jól tolerálható volt.6 A PREVA prospektív, multicentrikus, nyílt, randomizált, kontrollált vizsgálatban a gammaCore a kontrollhoz képest a rohamok számának csökkentésében is jobbnak bizonyult, amellett, hogy biztonságos és jól tolerálható volt.7,8

A GammaCore egy kézben tartott, elemmel működő, nem invazív vagusideg-stimulátor, amely a jelentések szerint biztonságos; a klinikai vizsgálatokban egyetlen betegnél sem tapasztaltak szív- vagy légzőszervi AE-t.6-10 Ezzel szemben az injektálható szumatriptán és ergotamin-tartarát, a klaszteres fejfájás jelenleg engedélyezett akut farmakológiai kezelései jelentős gyakorlati és biztonsági korlátokkal rendelkeznek, beleértve a legyengítő AE-ket, számos ellenjavallatot és számos figyelemre méltó gyógyszer-kölcsönhatást. A szumatriptán egy szelektív szerotoninreceptor-agonista, amelyet szubkután injekció formájában alkalmaznak a klaszteres fejfájás kezelésére. A mellékhatások közé tartozik a nem migrénes fejfájás kialakulása, fájdalom vagy mellkasi szorítás, kipirulás, nyomás vagy nehéz érzés a testrészeken, gyengeségérzés, meleg- vagy hidegérzet, szédülés, álmosság, hányinger és hányás. A szumatriptán gyógyszerkölcsönhatásai közé tartoznak az anyarozs-tartalmú gyógyszerek (dihidroergotamin és ergotamin), szibutramin, monoamino-oxidáz gátlók (izokarboxazid), szelektív szerotonin visszavétel gátlók (fluoxetin és szertralin, szerotonin) és noradrenalin visszavétel gátlók (venlafaxin és duloxetin).11

A gammaCore 2017. áprilisi FDA-jóváhagyását és az azt követő amerikai bevezetését követően a gammaCore betegregisztert (GPR) úgy tervezték, hogy a terápiában részesülő betegek számára olyan platformot biztosítson, amelyen önkéntesen szolgáltathatnak olyan információkat, amelyek segíthetnek a gammaCore használatának mélyebb megértésében és a betegellátás javításában3. A GPR-t úgy tervezték, hogy valós betekintést nyújtson a gammaCore felírási szokásaiba és hatékonyságába, valamint jellemezze a vonatkozó előnyöket és kihívásokat, ezáltal releváns bizonyítékot szolgáltatva a döntéshozóknak a gammaCore életképességéről és gyakorlati alkalmazásáról a valós környezetben.

Módszerek

A GPR egy prospektív megfigyelési program volt, amelyet úgy terveztek, hogy az epizodikus cluster fejfájásban szenvedő, gammaCore-t felírt betegek önkéntesen jelentkezzenek és nyújtsanak be információkat tapasztalataikról 2017 júliusa és 2018 júniusa között. A fejfájás-zavarok 3. kiadásának (International Classification of Headache Disorders, 3rd edition, ICHD-3) kritériumai alapján megállapított epizodikus cluster fejfájásban szenvedő betegeket, akiknek gammaCore-t írtak fel, a kezelőorvosuk kérte fel a GPR-ben való részvételre. Az ICHD-3 3.1.1. megjelölése az epizodikus klaszteres fejfájás leírására a következő: “7 naptól 1 évig tartó időszakokban jelentkező klaszteres fejfájásrohamok, amelyeket legalább 1 hónapig tartó fájdalommentes időszakok választanak el”. A diagnosztikus kritériumok a következők:

• A 3.1. klaszteres fejfájás kritériumainak megfelelő, rohamokban (klaszteres időszakokban)
• Mindössze 2 olyan klaszteres időszak, amely 7 naptól 1 évig tart (ha nem kezelik), és amelyet legalább 1 hónapos fájdalommentes remissziós időszakok választanak el.

A betegek a beiratkozási látogatás során tájékoztatást kaptak a gammaCore használatáról, a betegportálra való bejelentkezésről, valamint az alapinformációk és a rohamkövetés online kitöltéséről. A résztvevők standard képzést kaptak a gammaCore-ral történő kezelés önadagolásához, az ACT-2-ben alkalmazott, címkén feltüntetett séma alapján, három 120 másodperces stimulációval, amelyeket egymás után adtak be a fájdalom kezdetén. Ha a fájdalom nem szűnt meg az első ingerlés megkezdését követő 9 percen belül, a résztvevőknek lehetőségük volt arra, hogy 3 további, egymást követő 120 másodperces ingerléssel újra kezeljék magukat. Ha a rohamot a gammaCore nem szakította meg, a kísérleti személynek lehetősége volt más kezelések alkalmazására mentőgyógyszerként. A résztvevőket arra kérték, hogy minden egyes klaszterrohamra vonatkozóan rögzítsenek információkat egy webalapú, szabványosított kérdőív segítségével. A résztvevőket arra kérték, hogy adjanak meg önbevalláson alapuló kiindulási információkat, beleértve az életkort, a nemet, a faji hovatartozást és az irányítószámot; a klaszteres rohamok történetének jellemzőit, mint például a klaszteres rohamok időtartama, a klaszteres rohamok napi gyakorisága, a klaszteres fejfájás ciklusok átlagos időtartama, a rohamok súlyossága, időtartama és gyakorisága az előző 4 hétben vagy az utolsó klaszteres rohamciklusban; a társbetegségek és a klaszteres fejfájás akut és megelőző kezelésére jelenleg alkalmazott gyógyszerek; az életminőség értékelése az EuroQol egészségügyi index eszközzel, 5-szintű formátumban (EQ5D-5L); és hogy használtak-e technológiát, például mobilalkalmazásokat vagy webes eszközöket a klaszteres adatok rögzítésére a klaszteres fejfájás kezelésének kiegészítésére. A fájdalmat a clusterfájdalom-skálán (0-4) értékelték.

Eredmények

A 182 résztvevő közül, akik kiindulási adatokat szolgáltattak, 152 résztvevő teljes EQ5D-5L kiindulási adatokat szolgáltatott, és 17 résztvevő összesen 192 clusterfejfájásos roham dokumentációját nyújtotta be. A 182 résztvevő 65%-a férfi volt, 82%-a fehér bőrű, és az átlagéletkor körülbelül 49 év volt. A résztvevők lakhelyéül szolgáló irányítószámok háztartási átlagjövedelme 66 000 dollár volt. A résztvevők 27%-a hallott a gammaCore-ról a GPR előtt, míg a betegek 75%-a dokumentálta, hogy kapott képzést a gammaCore használatáról. A klaszteres fejfájás ismert diagnózisa óta eltelt hónapok átlagos száma 57 volt. A betegek átlagos száma, akik az adott korábbi cluster-fejfájás ciklusukban rohamokról számoltak be, havonta 14 volt, a fájdalom átlagos pontszáma 3,67 volt (0-4 skála), míg a rohamok átlagos időtartama 74 perc volt.

A betegek 67%-a számolt be arról, hogy kezelést alkalmazott a cluster-rohamok megelőzésére, köztük 69 (44%) verapamilt, 32 (21%) szteroidot, 24 (15%) pedig idegblokkolást alkalmazott. A betegek 83 százaléka alkalmazott kezelést a klaszteres fejfájással járó akut fájdalom megszakítására, köztük 89 (57%) résztvevő triptánokat, 65 (42%) nagy áramlású oxigént és 11 (7%) opioidokat. Harminckilenc (25%) betegnek legalább 1 társbetegsége volt, köztük gyomor-bélrendszeri tünetek, szorongás, depresszió és alvászavarok; és 60 beteg (39%) használt mobilalkalmazásokat vagy webes eszközöket a cluster-rohamok nyomon követésére, hogy kiegészítse a cluster-fejfájás kezelését. Az átlagos EQ5D pontszám 0,83 volt. Ezeket az eredményeket az 1. táblázat emeli ki.

A roham részletei

A 17 beteg által jelentett 192 roham közül 116 esetben (60%) használták a gammaCore-t. Ennél a 17 betegnél a roham kezdetén a 0-4 skálán mért fájdalompontszám átlaga 2,7 volt, az alkalmazott stimulációk átlagos száma 3,6 volt, és a pontszám 30 perc után 1,3 volt (a fájdalompontszám átlagos csökkenése a kiindulási értékhez képest 1,4) A rohamukat kezelő résztvevők 81 (70%) betegénél 30 perc után nem volt fájdalom (31%) vagy enyhe fájdalom (50%) (27%-nál a pontszám 0, 43%-nál pedig 1 volt). A kezelt rohamok 94 (81%) esetében a betegek a fájdalom pontszámának legalább 1 pontos csökkenését tapasztalták. Ezeket az eredményeket részletesen a 2. táblázat mutatja be.

Diszkusszió

A GPR olyan betegeket követett nyomon, akiknek epizodikus cluster fejfájás kezelésére gammaCore-t írtak fel, és önkéntesen vettek részt a regiszterben.3 Ezek az eredmények a gammaCore-nak az epizodikus cluster fejfájás kezelésében történő alkalmazásáról nyújtanak valós szempontokat, amelyek összhangban vannak az ACT-1 és ACT-2 klinikai vizsgálatok eredményeivel és a gammaCore hatékonyságára vonatkozó egyre több bizonyítékkal.6,8,10,12-15. Ez a gammaCore alkalmazásának első valós dokumentációja az Egyesült Államokban, amely kiegészíti az Egyesült Királyságból már meglévő valós adatokat.16 A GPR-ben részt vevő betegek jellemzői hasonlóak voltak az ACT-1 és ACT-2 gammaCore vizsgálatokban részt vettek jellemzőihez.6,8,10 A regiszterben szereplő minta túlnyomórészt férfi és fehér bőrű volt, átlagéletkoruk körülbelül 49 év. A betegek által jelentett dokumentációból kiderült, hogy a legtöbb roham gyorsan és klinikailag jelentős hatással reagált. A legtöbb roham javuló fájdalomszintet eredményezett, a résztvevők 27%-ának nem volt fájdalma, 43%-ának pedig enyhe fájdalma volt a rohamot követő 30 percen belül. Ezek a valós körülmények között végzett megfigyelések a klinikai vizsgálatokkal összehasonlítva jól illeszkednek a gammaCore várható hatékonyságához és biztonságosságához az epizodikus cluster fejfájás rohamok akut kezelésében. A klaszteres fejfájós betegek által tapasztalt legyengítő fájdalom esetén a 30 percen belüli fájdalomcsillapítás megfigyelt szintje klinikailag jelentős. Az ACT-1 és ACT-2 összevont elemzésében az első rohamig fájdalommentesen (fájdalom pontszám 0) kezelt betegek aránya 38,5% volt, szemben a 11,7%-kal (P <,01) a gammaCore-t kapó betegek esetében a látszatkezeléssel szemben. A rohamok >50%-ára reagáló betegek aránya 64,5% volt a gammaCore-t kapó betegek esetében a 15,0%-hoz képest (P <,01) a látszathoz képest.

A GPR másik fontos megfigyelése a rohamok átlagos időtartamának csökkenése volt a kiinduláskor jelentett 74 percről 47 percre a gammaCore használatával. Ezt a megfigyelt javulást a kiindulási értékhez képest úgy érték el, hogy a betegek átlagosan 3,6 stimulációt alkalmaztak. Ez azt jelzi, hogy a fájdalomcsillapítás már egyetlen gammaCore adaggal elérhető volt, anélkül, hogy további stimulációkra lett volna szükség. Ezek az eredmények jelentősek, tekintve, hogy a betegek 83%-a a rohamok megszakítására előírt kezeléseken, 75%-a pedig a rohamok megelőzésére előírt kezeléseken és eljárásokon vett részt. Ezek az eredmények megerősítik, hogy a gammaCore biztonságos és hatékony fájdalomcsillapítást nyújt a betegeknek a valós körülmények között, és ezért megfontolandó, hogy a fizetők visszatérítsék az Egyesült Államokban.8,13,17,18 A kezelés biztonságos volt, a dózis adagolása egyszerű volt, és nem jelentettek AE-ket.

A vizsgálat egyik korlátja az volt, hogy viszonylag kevés beteg számolt be az egyes rohamokról részletesen. Úgy véljük, hogy ez azért van, mert a GPR-ben részt vevő populációban a részvétel ideje alatt alacsony volt a rohamok száma. Bár lehetséges, hogy a támadások bejelentése alacsony volt, ha a fájdalomra adott válasz gyenge volt, úgy gondoljuk, hogy a betegek ugyanúgy hajlamosak lettek volna egy új termék gyenge hatékonyságáról beszámolni. Azonban azok számára, akik a támadással kapcsolatos adatokat közöltek, a GPR képes volt betekintést nyújtani a gammaCore használatával kapcsolatos tapasztalataikba. A nyilvántartás a gammaCore iránti érdeklődést és a gammaCore alkalmazását is bizonyította a felírók részéről. A GPR-regisztráció során a receptek és az egyedi felírók heti csúcsszáma 350, illetve 900 volt. Az orvosok képzése egyszerű volt, és voltak kezdeti felírások és újratöltések is, ami azt jelenti, hogy a betegek szükségét találták a kezelés folytatásának. A recepteket is széles körben írták ki az 50 államból 49-ben, és földrajzilag is egyenletesen oszlottak el. A gammaCore használata várhatóan növekedni fog az FDA által jóváhagyott 3 indikációja alapján, amelyek közé tartozik a cluster fejfájás megelőzése, az epizodikus cluster akut kezelése és a migrén akut kezelése. 3-5,7,16,19-22

Következtetések

Ez a valós világban végzett megfigyelési vizsgálat arra utal, hogy az FDA által jóváhagyott gammaCore jelentősen értékes terápiás lehetőséget ad a betegek által dokumentált epizodikus cluster fejfájás rohamokban szenvedő betegek számára. Ezek az adatok azt is megerősítik, hogy a felírók jelentős érdeklődést mutatnak az iránt, hogy a technológiát olyan betegek rendelkezésére bocsássák, akiknek kevés FDA által jóváhagyott lehetőségük van az akut kezelésre és egy sem a profilaxisra. A gammaCore sikeres alkalmazása a valós környezetben bizonyítékot szolgáltat annak alátámasztására, hogy a gammaCore-t már nem vizsgálati vagy kísérleti kezelésként kell definiálni, valamint hogy a politikai döntéshozóknak fontolóra kell venniük a költségtérítést. Emellett a bizonyítékok azt mutatják, hogy a gammaCore költséghatékonyabb, mint a gammaCore bevezetése előtt szokásosnak számító kezelések (beleértve a szumatriptánt és az oxigént).Szerzői kapcsolatok: electroCore, Inc, Basking Ridge, NJ (EJL, PSS); profecyINTEL, LLC, Bridgewater, NJ (MM).

Finanszírozás forrása: A munka pénzügyi támogatását az electroCore, Inc. biztosította.

A szerzők közzétételei: Liebler úr az electroCore, Inc. Dr. Mwamburi arról számol be, hogy tanácsadó testület tagja, kifizetésért nyugtát kapott, kéziratot készített, részvénytulajdonos, és a profecyINTEL, LLC-nél dolgozik. Dr. Mwamburi arról is beszámol, hogy részvénytulajdonos a Pharmacy Nexus 2017 vállalatnál. Dr. Staats arról számol be, hogy igazgatósági tagsággal rendelkezik a World Institute of Pain (WIP) szervezetben, és tanácsadó testületben dolgozik a Medtronic, az Abbott Laboratories, a Nalu és az SPA Theraputic számára. Jelenti továbbá, hogy a National Spine and Pain Centers és az electroCore, Inc. Dr. Staats részvénytulajdonnal rendelkezik az electroCore, Inc.-ben, és lehetséges összeférhetetlenséget jelent az electroCore, Inc.-vel kapcsolatban, mivel az a fejfájásoknál alkalmazott terápia, a gammaCore gyártója.

Authorship Information: Az adatok beszerzése (MM); adminisztratív, technikai vagy logisztikai támogatás (EJL); az adatok elemzése és értelmezése (EJL, MM); koncepció és tervezés (EJL, MM, PSS); a kézirat kritikus felülvizsgálata a fontos szellemi tartalom szempontjából (EJL, MM, PSS); a kézirat szerkesztése (MM); a finanszírozás megszerzése; statisztikai elemzés (MM, PSS).

A levelezés címe: [email protected].

1. Sjaastad O, Bakketeig LS. A klaszteres fejfájás gyakorisága. Vågå tanulmány a fejfájás epidemiológiájáról. Cephalalgia. 2003;23(7):528-533. doi: 10.1046/j.1468-2982.2003.00585.x.
2. Headache Classification Committee of the International Headache Society (HIS). A fejfájásbetegségek nemzetközi osztályozása, 3. kiadás (béta változat). Cephalalgia. 2013;33(9):629-808. doi: 10.1177/0333102413485658.
3. Május 2017 510(k) engedélyek. FDA honlapja. fda.gov/medicaldevices/productsandmedicalprocedures/deviceapprovalsandclearances/510kclearances/ucm561793.htm. Frissítve 2017. december 6-án. Hozzáférés: 2019. október 21.
4. 2018. januári 510(k) engedélyek. FDA honlapja. fda.gov/medicaldevices/productsandmedicalprocedures/deviceapprovalsandclearances/510kclearances/ucm595365.htm. Frissítve 2018. március 22-én. Hozzáférés: 2019. október 21.
5. 2018. november 510(k) engedélyek. Az FDA honlapja. fda.gov/MedicalDevices/ProductsandMedicalProcedures/DeviceApprovalsandClearances/510kClearances/ucm627939.htm. Frissítve 2018. december 18-án. Hozzáférés: 2019. október 21.
6. Silberstein SD, Mechtler LL, Kudrow DB, et al; ACT1 Study Group. Nem invazív vagusideg-stimuláció a klaszteres fejfájás ACute kezelésére: a randomizált, kettős vak, látszatkontrollos ACT1 vizsgálat eredményei. Headache. 2016;56(8):1317-1332. doi: 10.1111/head.12896.
7. Gaul C, Diener HC, Silver N, et al; PREVA Study Group. Nem invazív vagusideg-stimuláció a krónikus cluster fejfájás PREVention és akut kezelésére (PREVA): randomizált, kontrollált vizsgálat. Cephalalgia. 2016;36(6):534-546. doi: 10.1177/0333102415607070.
8. Mwamburi M, Liebler EJ, Tenaglia AT. A nem invazív vagusideg-stimuláció (gammaCore) áttekintése: hatékonyság, biztonságosság, a társbetegségekre gyakorolt lehetséges hatás és gazdasági teher epizodikus és krónikus cluster fejfájás esetén. Am J Manag Care. 2017;23(suppl 17):S317-S325.
9. Kinfe TM, Pintea B, Muhammad S, et al. Cervical non-invasive vagus nerve stimulation (nVNS) for preventive and acute treatment of episodic and chronic migraine and migraine-associated sleep disturbance: a prospective observational cohort study. J Headache Pain. 2015;16:101. doi: 10.1186/s10194-015-0582-9.
10. Goadsby PJ, de Coo IF, Silver N, et al; ACT2 Study Group. Nem invazív vagus idegi stimuláció az epizodikus és krónikus cluster fejfájás akut kezelésére: randomizált, kettős vak, látszatkontrollos ACT2 vizsgálat. Cephalalgia. 2018;38(5):959-969. doi: 10.1177/0333102417744362.
11. Imitrex . Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; 1992.
12. Gaul C, Magis D, Liebler E, Straube A. Effects of non-invasive vagus nerve stimulation on attack frequency over time and expanded response rates in patients with chronic cluster headache: a post hoc analysis of the randomized, controlled PREVA study. J Headache Pain. 2017;18(1):22. doi: 10.1186/s10194-017-0731-4.
13. Mwamburi M, Liebler EJ, Tenaglia AT. A gammaCore (nem invazív vagusideg-stimuláció) költséghatékonysága az epizodikus cluster fejfájás akut kezelésére. Am J Manag Care. 2017;23(suppl 16):S300-S306.
14. Nesbitt AD, Marin JC, Tompkins E, Ruttledge MH, Goadsby PJ. Egy új, nem invazív vagusideg-stimulátor kezdeti alkalmazása klaszteres fejfájás kezelésére. Neurology. 2015;84(12):1249-1253. doi: 10.1212/WNL.0000000000001394.
15. Polson M, Lord TC, Evangelatos TM, Lopes M, Santaniello BL. Valós világbeli egészségügyi tervkövetelések elemzése az egészségügyi ellátás igénybevételének és a teljes költségeknek a cluster fejfájásban szenvedő és a fejfájással összefüggő állapotok nélküli betegek közötti különbségekről. Am J Manag Care. 2017;23(suppl 16):S295-S299.
16. Strickland I, Mwamburi M, Davis S, et al. Noninvasive vagus nerve stimulation in a primary care setting: effects on quality of life and utilization measures in multimorbidity patients with or without primary headache. Am J Manag Care. 2018;24(suppl 24):S517-S526.
17. Silberstein SD, Calhoun AH, Treppendahl C, et al. The emerging role of gammaCore® in the management of cluster headache: expert panel recommendations. Am J Manag Care. 2017;23(suppl 17):S326-S333.
18. Strickland I, Davis S, Ward J, Amato F, Errico J. Non-invasive vagus nerve stimulation as a treatment for headache patients with multi-morbidity: real world experience in English primary care. Paper presented at: International Society of Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR) 19th Annual European Congress; October 29-November 2, 2016; Vienna, Austria.
19. Mwamburi M, Tenaglia AT, Leibler EJ, Staats PS. A nem invazív vagusideg-stimuláció költséghatékonysága az epizodikus migrén akut kezelésében és szerepe a kezelési sorrendi stratégiákban. Am J Manag Care. 2018;24(suppl 24):S527-S533.
20. Mwamburi M, Tenaglia AT, Leibler EJ, Staats PS. A migrén kezelésére szolgáló nem invazív vagusideg-stimulációval kapcsolatos bizonyítékok áttekintése: hatékonyság, biztonságosság és következmények. Am J Manag Care. 2018;24(suppl 24):S507-S516.
21. Tassorelli C, Grazzi L, de Tommaso M, et al; PRESTO Study Group. Nem invazív vagusideg-stimuláció mint a migrén akut terápiája: a randomizált PRESTO vizsgálat. Neurology. 2018;91(4):e364-e373. doi: 10.1212/WNL.0000000000005857.
22. Silberstein SD, Calhoun AH, Lipton RB, et al; EVENT Study Group. Krónikus migrénes fejfájás megelőzése noninvazív vagus idegi stimulációval: az EVENT tanulmány. Neurology. 2016;87(5):529-538. doi: 10.1212/WNL.0000000000002918.

.