.

A benzopirén, C20H12, egy ötgyűrűs policiklusos aromás szénhidrogén, amely mutagén és erősen rákkeltő. Kristályos, sárga színű szilárd anyag. A benzopirén 300 és 600 °C közötti hőmérsékleten történő nem teljes égés terméke. 1933-ban megállapították, hogy a benzopirén a kőszénkátrány azon összetevője, amely felelős az első elismert, foglalkozással összefüggő rákos megbetegedésekért, a 18. századi Angliában a kéményseprőknél előforduló kormos szemölcsökért (a herezacskó rákos megbetegedései). A 19. században a tüzelőanyag-iparban dolgozók körében a bőrrák magas előfordulását észlelték. A 20. század elejére laboratóriumi állatokon rosszindulatú bőrdaganatokat hoztak létre úgy, hogy többször megfestették őket kőszénkátránnyal.

• 1 A benzopirén forrásai
• 2 A benzopirén toxicitása

.

• 3 Kölcsönhatás a DNS-sel
• 4 Hivatkozások
• 5 Lásd még

A benzopirén forrásai

A benzopirén megtalálható a kőszénkátrányban, az autók kipufogógázában (különösen a dízelmotorokéban), a dohányfüstben, a marihuána füstjében, a fafüstben és a szénné sült ételekben. A legújabb vizsgálatok kimutatták, hogy a benzopirén szintje az égetett pirítósban lényegesen magasabb, mint korábban gondolták, bár nem bizonyított, hogy az égetett pirítós önmagában rákkeltő-e.

A benzopirén toxicitása

Az elmúlt három évtizedben rengeteg vizsgálat dokumentálta a benzopirén és a rákos megbetegedések közötti kapcsolatot. Nehezebb volt a rákos megbetegedéseket konkrét benzopirénforrásokhoz kapcsolni, különösen az emberekben, és nehéz volt számszerűsíteni a különböző expozíciós módszerek (belégzés vagy lenyelés) által jelentett kockázatokat. A Kansasi Állami Egyetem kutatói nemrégiben kapcsolatot fedeztek fel az A-vitamin és a dohányosok tüdőtágulása között. A benzopirént találták a hiányhoz vezető kapocsnak, mivel patkányokban A-vitaminhiányt idéz elő.

1996-ban jelent meg egy tanulmány, amely egyértelmű molekuláris bizonyítékot szolgáltatott, amely meggyőzően összekapcsolja a dohányfüstben lévő komponenseket a tüdőrákkal. Kimutatták, hogy a dohányfüstben található benzopirén olyan genetikai károsodást okoz a tüdősejtekben, amely megegyezett a legtöbb rosszindulatú tüdődaganat DNS-ében megfigyelt károsodással.

A Nemzeti Rákintézet 2001-es tanulmánya szerint a benzopirén szintje jelentősen magasabb volt a grillen jól átsütött ételekben, különösen a steakekben, a bőrös csirkében és a hamburgerekben. Japán tudósok kimutatták, hogy a főtt marhahús mutagéneket tartalmaz, olyan vegyi anyagokat, amelyek képesek megváltoztatni a DNS kémiai szerkezetét. Maguk az ételek azonban nem feltétlenül rákkeltőek, még ha nyomokban tartalmaznak is rákkeltő anyagokat, mert a gyomor-bélrendszer úgy védekezik a rákos megbetegedések ellen, hogy folyamatosan leválasztja külső rétegét. Továbbá a méregtelenítő enzimek, mint például a citokrómok P450 fokozott aktivitással rendelkeznek a bélben az élelmiszerekből származó toxinok elleni védelem normális követelménye miatt. Így a legtöbb esetben a benzopirén kis mennyiségét a bél enzimek metabolizálják, mielőtt a vérbe kerülne. A tüdő egyik módon sem védett.

Egy nemrégiben végzett vizsgálat szerint a citokróm P450 1A1 (CYP1A1) és a citokróm P450 1B1 (CYP1B1) egyaránt védelmet nyújt, és zavaró módon szükséges a benzopirén toxicitásához. A CYP1A1 és CYP1B1 eltávolítására (knockout) módosított egértörzsekkel végzett kísérletek azt mutatják, hogy a CYP1A1 elsősorban az emlősöket védi a benzopirén kis dózisával szemben, és hogy e védelem eltávolítása a benzopirén nagy koncentrációinak biológiai felhalmozódását okozza. Hacsak a CYP1B1-et sem kapcsolják ki, a benzopirén toxicitása a benzopirén bioaktiválásából származik a végső toxikus vegyületté, a benzopirén-7,8-dihidrodiol-9,10-epoxiddá (lásd alább).

Kölcsönhatás a DNS-sel

Helyesen szólva a benzopirén prokarcinogén, ami azt jelenti, hogy a benzopirén rákkeltő mechanizmusa a benzopirén enzimatikus metabolizmusától függ a végső mutagénné, a benzopiréndiol-epoxiddá, amely a jobb oldali képen látható. Ez a molekula interkalálódik a DNS-be, kovalensen kötődve a nukleofil guanin nukleobázisokhoz az N2 pozícióban. Röntgenkrisztallográfiai és nukleáris mágneses rezonancia szerkezetvizsgálatok azt mutatják, hogy ez a kötés eltorzítja a DNS-t, és a kettős hélixes DNS-szerkezet megzavarásával mutációkat idéz elő. Ez megzavarja a DNS másolásának normális folyamatát, és mutációkat idéz elő, ami megmagyarázza a rákos megbetegedések előfordulását az expozíciót követően. Ez a hatásmechanizmus hasonló az aflatoxinéhoz, amely a guanin N7 pozíciójához kötődik.

Vannak arra utaló jelek, hogy a benzopiréndiol-epoxid specifikusan a védő p53 gént veszi célba. Ez a gén egy transzkripciós faktor, amely szabályozza a sejtciklust, és így tumorszuppresszorként működik. Azáltal, hogy G (guanin) T (timidin) transzverziókat indukál a p53-on belüli transzverziós hotspotokban, valószínűsíthető, hogy a benzopirén-diol-epoxid bizonyos sejtekben inaktiválja a tumorszupressziós képességet, ami rákhoz vezet.

A benzopiréndiol-epoxid három enzimatikus reakció rákkeltő terméke:

(1) A benzopirént először a citokróm P4501A1 oxidálja különböző termékek, köztük a (+)benzopirén-7,8-epoxid képződésével. (2) Ezt a terméket az epoxid-hidroláz metabolizálja, megnyitva az epoxidgyűrűt, így (-)benzopirén 7,8,dihidrodiol keletkezik. (3) A végső rákkeltő anyag a citokróm P4501A1-gyel való újabb reakciót követően keletkezik, és a (+)benzopirén-7,8-dihidrodiol-9,10 epoxid keletkezik. Ez a diol-epoxid az, amely kovalensen kötődik a DNS-hez.

A benzopirén a citokróm P4501A1 (CYP1A1) citoszolban lévő AHR (aril szénhidrogén receptor) kötődésével indukálja a citokróm P4501A1 (CYP1A1) működését. A kötődés után a transzformált receptor transzlokálódik a sejtmagba, ahol dimerizálódik az ARNT-vel (aril-hidrokarbon receptor nukleáris transzlokátor), majd a DNS-ben lévő xenobiotikus válaszelemekhez (XRE-k) kötődik, amelyek bizonyos gének előtt helyezkednek el. Ez a folyamat növeli bizonyos gének, nevezetesen a CYP1A1 transzkripcióját, amit a CYP1A1 fehérje fokozott termelődése követ. Ez a folyamat hasonló a CYP1A1 bizonyos poliklórozott bifenilek és dioxinok általi indukciójához.

A közelmúltban kiderült, hogy a benzopirén aktivál egy transzpozont, a LINE1-et, emberekben

• Tüdőrák a benzopirén következményeként dohányosoknál. Tüdőrák. Retrieved on March 5, 2005.
• Levels of Benzopyrene in Burnt toasts. Guardian Unlimited. Retrieved on March 5, 2005.
• DNS interaction with Benzopyrene. DNS. Retrieved on March 5, 2005.
• Crystal and molecular structure of a benzo-a-pyrene 7,8-diol 9,10-epoxide N2-deoxyguanosine adduct: Abszolút konfiguráció és konformáció. Proceedings of the National Academy of Sciences. Retrieved on January 3, 2006.

1. ^ Benzopyrene and Vitamin A deficiency. A kutató összekapcsolja a cigarettát, az A-vitamint és a tüdőtágulást. Retrieved on March 5, 2005.
2. ^ Denissenko MF, Pao A, Tang M, Pfeifer GP. Benzopirén-adduktok preferenciális képződése a tüdőrák P53 mutációs hotspotjainál. Science. 1996 október 18;274(5286):430-2.
3. ^ Daniel W. Nebert által 2007-es kutatási szemináriumokon bemutatott adatok
4. ^ Created from PDB 1JDG
5. ^ Volk DE, Thiviyanathan V, Rice JS, Luxon BA, Shah JH, Yagi H, Sayer JM, Yeh HJ, Jerina DM, Gorenstein DG. A(9S,10R)-9,10-epoxi-7,8,9,9,10-tetrahidrobenzopirén cisz-nyitott (10R)-N6-deoxi-adenozin adduktjának oldatszerkezete egy DNS-duplexben. Biokémia. 2003 February 18;42(6):1410-20.
6. ^ Eaton DL, Gallagher EP. Az aflatoxin karcinogenezis mechanizmusai. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1994;34:135-72.
7. ^ Pfeifer GP, Denissenko MF, Olivier M, Tretyakova N, Hecht SS, Hainaut P. Tobacco smoke carcinogens, DNA damage and p53 mutations in smoking-associated cancers. Oncogene. 2002 October 21;21(48):7435-51.
8. ^ Shou M, Gonzalez FJ, Gelboin HV. Sztereoszelektív epoxidáció és hidratáció a policiklusos aromás szénhidrogének K-régiójában cDNS-exprimált citokróm P450 1A1, 1A2 és epoxid-hidroláz által.Biochemistry. 1996 December 10;35(49):15807-13
9. ^ Whitlock JP Jr. Induction of cytochrome P4501A1. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1999;39:103-25.
10. ^ Whitlock JP Jr. Induction of cytochrome P4501A1. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1999;39:103-25.
11. ^ Vilius Stribinskis és Kenneth S. Ramos (2006). A humán Long Interspersed Nuclear Element 1 retrotranszpozíció aktiválása a benzo(a)pirén, egy mindenütt jelenlévő környezeti rákkeltő anyag által. Cancer Res 2006; 66: (5).

Lásd még

• Cigaretta
• Grillezés
• Benzol
• Pirén, egy négygyűrűs analóg