Hírlevél

202020. szeptember 28., hétfő

A NIH által finanszírozott tanulmány olyan génekre mutat rá, amelyek a korai fejlődés során az idegi áramkörök kialakulását irányítják.

A Nature Genetics című szaklapban megjelent cikkben a kutatók megerősítik, hogy az agyi bénulás – egy olyan fogyatékosságot okozó agyi rendellenesség, amelyre nincs gyógymód – eseteinek mintegy 14%-a a beteg génjeihez köthető, és arra utalnak, hogy e gének közül sokan azt szabályozzák, hogy az agyi áramkörök hogyan hálózódnak be a korai fejlődés során. Ez a következtetés az agyi bénulással kapcsolatos eddigi legnagyobb genetikai vizsgálaton alapul. Az eredmények legalább három beteg kezelésében javasolt változtatásokhoz vezettek, kiemelve a géneknek a rendellenességben játszott szerepének megértésének fontosságát. A munkát nagyrészt a National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) finanszírozta, amely a National Institutes of Health része.

“Eredményeink az eddigi legerősebb bizonyítékot szolgáltatják arra, hogy az agyi bénulásos esetek jelentős része ritka genetikai mutációkhoz köthető, és ennek során több kulcsfontosságú érintett genetikai útvonalat azonosítottak” – mondta Dr. Michael Kruer, a Phoenix Children’s Hospital és a University of Arizona College of Medicine – Phoenix neurogenetikusa, a cikk egyik vezető szerzője. “Reméljük, hogy az agyi bénulással élő betegek és szeretteik így jobban megérthetik a betegséget, az orvosok pedig világosabb útitervet kapnak a diagnosztizáláshoz és a kezeléshez.”

Az agyi bénulás körülbelül minden 323. gyermeket érint az Egyesült Államokban. A rendellenesség jelei már kora gyermekkorban megjelennek, ami a mozgás és a testtartás tartósan fogyatékossá tevő problémáinak széles skáláját eredményezi, beleértve a spaszticitást, az izomgyengeséget és a rendellenes járást. A betegek közel 40%-ának szüksége van valamilyen segítségre a járásban. Ezen kívül sok betegnél epilepsziás rohamok, vakság, hallás- és beszédproblémák, skoliózis és értelmi fogyatékosság is előfordulhat.

Az 1862-es első hivatalos leírás óta a tudósok hevesen vitatkoznak arról, hogy az agyi bénulás a születéskori problémák miatt alakul-e ki. Ismert például, hogy a koraszülöttként született csecsemőknél, illetve azoknál, akiknél a születés során vér- vagy oxigénhiány lép fel, nagyobb az esélye a rendellenességnek. Később azonban a kutatók arra a következtetésre jutottak, hogy az esetek többsége (85-90%-a) veleszületett, vagyis a betegséggel együtt születik, és egyes tanulmányok szerint az agyi bénulás öröklődhet. Ennek ellenére sok gyermeknél az esetek okát továbbra sem sikerült kideríteni.

Majd 2004-ben a tudósok felfedezték az első olyan genetikai mutációt, amelyről ismert, hogy agyi bénulást okoz. Azóta számos további mutációt azonosítottak, és attól függően, hogy egy-egy kísérletet hogyan végeztek el, a tudósok becslései szerint az esetek 2-30%-a köthető a beteg DNS-ében található helyesírási hibához. Ebben a tanulmányban a kutatók alátámasztották a korábbi becslést, és rávilágítottak arra, hogy mely gének játszhatnak döntő szerepet a rendellenességben.

“Az agyi bénulás a neurológia egyik legrégebbi megoldatlan rejtélye. A tanulmány eredményei azt mutatják, hogy a genomikai kutatások fejlődése hogyan biztosítja a tudósok számára a kemény bizonyítékokat, amelyekre szükségük van ahhoz, hogy megfejtsék az okokat, amelyek ennek és más, gyengítő neurológiai rendellenességeknek a hátterében állnak” – mondta Dr. Jim Koenig, a NINDS programigazgatója.

A tanulmányt Sheng Chih (Peter) Jin, Ph.D. vezette, a St. Louis-i Washington University School of Medicine genetikai tanszékének adjunktusa és Sara A. Lewis, Ph.D., Dr. Kruer laboratóriumának posztdoktora.

A kutatók az úgynevezett “de novo” vagy spontán mutációkat keresték 250 család génjeiben az Egyesült Államokból, Kínából és Ausztráliából, a Nemzetközi Cerebrális Bénulás Genomikai Konzorcium által lehetővé tett együttműködés keretében. Ezek a ritka mutációk feltételezhetően akkor keletkeznek, amikor a sejtek véletlenül hibákat követnek el a DNS másolásakor, miközben szaporodnak és osztódnak. Egy fejlett technikát, az úgynevezett teljes exom szekvenálást alkalmazták, hogy kiolvassák és összehasonlítsák a betegek kromoszómáiba beírt egyes gének pontos kódját a szüleikével. Minden új eltérés olyan de novo mutációkat jelentett, amelyek vagy a szülő spermiumának vagy petesejtjének szaporodása közben, vagy a fogantatás után történtek.

A kutatók kezdetben azt találták, hogy az agyi bénulásos betegeknél magasabb volt a potenciálisan káros de novo mutációk szintje, mint a szüleiknél. Úgy tűnt, hogy e mutációk közül sok olyan génekben koncentrálódik, amelyek rendkívül érzékenyek a DNS betűkódjának legkisebb változásaira. Becsléseik szerint az esetek mintegy 11,9%-a magyarázható káros de novo mutációkkal. Ez különösen igaz volt az idiopátiás esetekre, amelyeknek nem volt ismert oka, és amelyek a vizsgálatban szereplő esetek többségét (62,8%) képviselték.

Az esetek körülbelül további 2%-a a jelek szerint a gének recesszív vagy gyengébb változataihoz kapcsolódott. Ezzel a korábban közölt 11,9%-ról 14%-ra emelkedett a genetikai problémákhoz köthető esetek becsült aránya.

Az eredmények emellett három beteg személyre szabottabb kezelésére vonatkozó ajánlásokhoz vezettek.

“A humán genomkutatás reménye, hogy segít az orvosoknak megtalálni a legjobb, legszemélyre szabottabb egyezést a kezelések és a betegségek között. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy ez lehetséges lehet néhány agyi bénulásban szenvedő beteg esetében” – mondta Chris Wellington, az NIH Nemzeti Emberi Genomkutató Intézetének genomtudományi részlegének programigazgatója, aki a tanulmányt is támogatta.

Amikor a kutatók közelebbről megvizsgálták az eredményeket, azt találták, hogy nyolc génben két vagy több káros de novo mutáció volt. Ezek közül négy, az RHOB, FBXO31, DHX32 és ALK jelű gént újonnan vontak be a CP-be, míg a másik négyet már korábbi tanulmányokban is azonosították.

A kutatókat különösen az RHOB és az FBXO31 eredményei lepték meg. A vizsgálatban két esetben ugyanaz a spontán mutáció volt az RHOB-ban. Hasonlóképpen, két másik esetben ugyanaz a de novo mutáció volt az FBXO31-ben.

“Annak az esélye, hogy ez véletlenszerűen megtörténjen, hihetetlenül alacsony. Ez arra utal, hogy ezek a gének erősen kapcsolódnak az agyi bénuláshoz” – mondta Dr. Jin.

A kutatók más agyfejlődési rendellenességek mögött álló géneket is megvizsgáltak, és megállapították, hogy a vizsgálatban azonosított agyi bénulás gének mintegy 28%-a az értelmi fogyatékossággal, 11%-a az epilepsziával és 6,3%-a az autizmus spektrumzavarokkal áll kapcsolatban. Ezzel szemben a kutatók nem találtak jelentős átfedést az agyi bénulás és az Alzheimer-kór neurodegeneratív betegségben szerepet játszó gének között, amely az agyat az élet későbbi szakaszában támadja meg.

“Eredményeink alátámasztják azt az elképzelést, hogy az agyi bénulás nem egy szűk betegség, hanem az egymást átfedő idegfejlődési problémák spektruma” – mondta dr. Lewis.”

Az eredmények további elemzése azt sugallta, hogy a vizsgálatban talált gének közül sok, köztük a nyolc génből hat, amelyben két vagy több de novo mutáció volt, a korai fejlődés során az idegi áramkörök huzalozását szabályozza. Konkrétan ezek a gének ismertek arról, hogy részt vesznek vagy az idegi áramkörök peremét szegélyező fehérjeállványok felépítésében, vagy az idegsejtek növekedésében és kiterjedésében, miközben azok összekapcsolódnak.

A gyümölcslegyeken, hivatalos nevén Drosophila melanogastereken végzett kísérletek alátámasztották ezt az elképzelést. Ehhez a kutatók mutálták az agyi bénulásos betegeknél azonosított huzalozási gének légyváltozatait. Azt találták, hogy e gének 71%-ának mutációi a legyeknél mozgásproblémákat okoztak, beleértve a járást, a fordulást és az egyensúlyozást. Az eredmények azt sugallták, hogy ezek a gének kritikus szerepet játszanak a mozgásban. Becsléseik szerint csak 3%-os esélye volt annak, hogy ezek a problémák akkor is jelentkeznek, ha vakon mutálták volna bármelyik gént a légy genomjában.

“Az agyi bénulásos betegek kezelése évtizedek óta nem változott” – mondta Dr. Kruer. “A jövőben azt tervezzük, hogy megvizsgáljuk, hogyan lehet ezeket az eredményeket felhasználni ennek megváltoztatására.”

A vizsgálatokat az NIH (NS106298, NS091299, HG006504, HD050846, HL143036), a Cerebral Palsy Alliance Research Foundation, a Doris Duke Charitable Foundation (CSDA 2014112), a Scott Family Foundation, a Cure CP, a National Health and Medical Research Council (Ausztrália; grant 1099163), The Tenix Foundation, a Kínai Nemzeti Természettudományi Alapítvány (U1604165), a kínai Henan Key Research Program (171100310200), a VINNOVA (Svéd Innovációs Ügynökség; 2015-04780), a James Hudson Brown-Alexander Brown Coxe posztdoktori ösztöndíj a Yale University School of Medicine, és az Amerikai Szív Szövetség (18POST34060008).

https://www.ninds.nih.gov az agy és az idegrendszer kutatásának vezető nemzeti finanszírozója. A NINDS küldetése, hogy alapvető ismereteket keressen az agyról és az idegrendszerről, és ezeket az ismereteket felhasználja a neurológiai betegségek terhének csökkentésére.

A National Institutes of Health (NIH): Az NIH, a nemzet orvosi kutatási ügynöksége 27 intézetet és központot foglal magában, és az Egyesült Államok Egészségügyi és Humán Szolgáltatások Minisztériumának része. Az NIH az elsődleges szövetségi ügynökség, amely alap-, klinikai és transzlációs orvosi kutatásokat végez és támogat, és a gyakori és ritka betegségek okait, kezeléseit és gyógymódjait kutatja. Az NIH-ról és programjairól bővebb információt a www.nih.gov oldalon talál.

NIH…Turning Discovery Into Health®

###