A krónikus tartós fájdalom kezelése során sok, opioidokkal kezelt betegnél jelentkezik áttörési fájdalom (BTP). Amint azt az előző cikkben leírtuk, a BTP 4 típusát ismerik fel: az adagolás végi (EOD) sikertelenség; az incidens, előre jelezhető (IP); az incidens, előre nem jelezhető (IUP); és az idiopátiás/spontán (IS). Ez az áttekintés a BTP különböző típusainak kezelésére rendelkezésre álló farmakológiai beavatkozásokat vázolja fel.
Az opioidokat gyakran írják fel mind a rákos, mind a nem rákos eredetű krónikus fájdalom kezelésére. A krónikus fájdalom tartós, alapállapotú komponensének kezelésére felírt hosszú hatású opioidokat lassú hatáskezdet és minimális csúcsokat és hullámvölgyeket tartalmazó farmakokinetikai profil jellemzi, ami stabil vérszintet eredményez az adagolás időtartama alatt1. Az opioidok ezen osztályába tartozik a transzdermális fentanil; a metadon; a szabályozott hatóanyag-leadású (CR), tartós hatóanyag-leadású és nyújtott hatóanyag-leadású (ER) morfium; az oxikodon CR; a tramadol ER; és az oximorfon ER.
A rövid hatású opioidok, amelyek közé tartozik a kodein, a hidrokodon, a hidromorfon, a morfium, az oxikodon, a tramadol és az oximorfon, általában az akut fájdalom kezelésére ajánlottak, mivel hatásuk gyorsabban kezdődik, mint a hosszú hatású opioidoké. Az opioidoknak ez az osztálya korlátozottan használható a BTP kezelésére, mivel a hatékonyság kezdete több mint 30 percig is eltarthat, míg a BTP maximális intenzitásáig eltelt medián idő körülbelül 10 perc.2 Ezért a BTP kezeléséhez gyorsabb hatású szerekre van szükség.
A BTP kezelésére rövid hatású, azonnali hatású opioidok állnak rendelkezésre. Ezeknek a gyógyszereknek a farmakokinetikai profilja, amelyek a fentanil gyors orális felszívódásra tervezett formulái, leginkább a BTP epizódok időbeli mintázatát tükrözik.
A BTP kezelésének stratégiájáról való döntés előtt fontos mérlegelni, hogy a krónikus fájdalom tartós komponensének kezelésére alkalmazott opioidterápia megfelelő-e. Ezeknek a gyógyszereknek a farmakokinetikai profilja a BTP epizódok időbeli mintázatát tükrözi. Általánosságban elmondható, hogy a gyakori BTP epizódok valószínűleg nem megfelelően kezelt tartós fájdalomra utalnak. Ha a beteg naponta több mint 4 BTP epizódot tapasztal, indokolt a fájdalom okának és/vagy a krónikus fájdalom kezelésének újraértékelése.3 A BTP hatékony kezelése olyan, az adott betegre szabott stratégiát igényel, amely figyelembe veszi a BTP epizódok okát és típusát. Bár a rövid hatású, azonnali hatású opioidok jelentik az elsődleges terápiát, gyakran hasznosak a kiegészítő nem farmakológiai beavatkozások is. Ezek közé tartozik a fizikoterápia, a viselkedésmódosítás és a pszichológiai megközelítések, mint például a kognitív viselkedésterápia.4,5
Egy másik szempont, amely bizonyítottan befolyásolja a beteg’egy adott gyógyszeres kezelés elfogadását, az alkalmazási mód. Egy 100 krónikus, rákbetegséggel összefüggő fájdalomban szenvedő beteg bevonásával végzett vizsgálatban a résztvevőknek 9 beadási mód (orális, rektális, nazális, szublingvális, transzmukózális, inhalációs, valamint szubkután, intramuszkuláris és intravénás injekció) elfogadhatóságára vonatkozó kérdőívet kellett kitölteniük az enyhe-közepes és súlyos BTP szabályozására. Az elfogadhatatlanság okát és az egyes betegek’az egyes útvonalakkal kapcsolatos tapasztalatait is összegyűjtötték. Az eredmények azt mutatják, hogy az orális útvonal a leginkább elfogadható, míg a szájon át szedhető gyógyszerek hatékonyságának kezdete előtti viszonylag hosszú idő volt az elfogadhatatlanság fő oka. A rektális útvonal volt a legkevésbé elfogadható. Az injekciók összehasonlításakor a szubkután módot részesítették előnyben az intramuszkuláris vagy intravénás helyett. Általában az elfogadhatóságot alacsonyabbra értékelik, ha a betegnek kevesebb tapasztalata van egy adott útvonallal kapcsolatban, ami gyakran előfordul az újabb alkalmazási módok, például a nazális, transzmukózális vagy inhalációs útvonalak esetében.6
A BTP kezelési lehetőségei
Ha a beteg következetesen arról számol be, hogy a BTP-epizódok elsősorban az opioidadagolási időszak végén jelentkeznek, az EOD-hibára kell gyanakodni. A BTP ezen altípusában a krónikus fájdalom alapkomponensére felírt opioid keringő szintje már nem elegendő a megfelelő fájdalomcsillapításhoz. Az alábbi fájdalomkezelési algoritmus további BTP-specifikus gyógyszerek nélkül is enyhülést biztosíthat: (1) növelje a jelenleg alkalmazott hosszú hatású opioid adagját; (2) ha elfogadhatatlan mellékhatások jelentkeznek ennél a magasabb adagnál, alkalmazzon alacsonyabb adagot (ossza fel a magasabb adagot) és adja be gyakrabban; (3) ha az EOD BTP egy meghatározott adagolási időszak (pl. a reggeli adag) vége felé fordul elő, az aszimmetrikus adagolás előnyös lehet—ebben a példában a magasabb adagot reggel adnák be az esti adaggal szemben; (4) rotálja a beteget egy másik hosszú hatású opioidra, és figyelje a BTP előfordulását.3
IP A BTP-t bizonyos tevékenységekhez, például fizikai megerőltetéshez vagy stresszes körülményekhez kapcsolódó epizódok jellemzik. A betegek gyakran előre tudják jelezni a BTP ezen altípusának kezdetét, és ha a fájdalom kezdete elég lassú (~30 perc), az epizód megelőzése lehetséges rövid hatású opioid adásával a roham előtt.3
Az IUP BTP-t vagy IS BTP-t tapasztaló betegek nem tudják előre jelezni az epizód kezdetét, ezért nem lehet őket előkezelni. A BTP ezen altípusainak kezelése problémás lehet, és nagyon gyors hatáskezdetű szerre van szükség—még a rövid hatású opioidok is alkalmatlanok itt, mivel hatásuk 15-20 perc alatt kezdődik, 30-45 perc alatt éri el csúcspontját,7 és 3-6 órán át tart, míg a BTP jellemzően 30-60 percig tart.8 Az azonnali hatású opioidok hatásideje legjobban megközelíti a BTP-epizódokét, ezért ezek a szerek a legmegfelelőbbek az IUP- és IS-típusú BTP ellenőrzésére.2,9,10. Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) által jóváhagyott gyors hatású opioidok a következő előnyökkel rendelkeznek: fentanilt használnak, amely erősen lipofil, és gyorsan átjut a bukkális membránon és a vér-agy gáton; rövid felezési idejük a BTP időbeli lefolyását tükrözi; és szájon át adják be őket.
Táblázat
A jelenleg az FDA által a BTP kezelésére engedélyezett 2 rövid hatású, gyorsan ható opioid a szájon át szedhető transzmukózális fentanil-citrát (OTFC) és a fentanil bukkális tabletta (FBT). Mindkét gyógyszert eredetileg a BTP ellenőrzésére vizsgálták olyan betegeknél, akik már kaptak opioidokat a rákbetegséggel összefüggő fájdalom kezelésére. További vizsgálatok és a nem rákos eredetű krónikus tartós fájdalomban szenvedő, opioidokkal kezelt betegeken szerzett klinikai tapasztalatok szintén megerősítették, hogy hasznosak a BTP kezelésére ebben a betegpopulációban. E gyógyszerek általános tulajdonságait a .11-15
OTFC a fentanil-citrátnak egy cukrozott pálcikába ágyazott, a szájban feloldódó, a szublingvális és a bukkális nyálkahártyán keresztül az adag egy részét bejuttató, cukrozott cukorkába ágyazott készítménye. Az OTFC-vel randomizált, kettős vak, dózistitrációs vizsgálatot végeztek 62 felnőtt betegen, akiket transzdermális fentanillal kezeltek különböző rákos megbetegedésekhez, leggyakrabban tüdő- és prosztatarákhoz társuló tartós fájdalom miatt. Az OTFC biztonságos és hatékony dózisát a betegek 76%-ánál találták meg, és nem mutattak ki jelentős összefüggést az alapfájdalom enyhítésére alkalmazott opioid-kezelés és a BTP ellenőrzésére hatékony OTFC-dózis között.16
Egy második randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, amelyben 92, rákbetegséggel összefüggő, legalább napi 1 epizód BTP-t szenvedő beteg vett részt, az OTFC szignifikánsan jobbnak bizonyult a placebónál, a fájdalom intenzitási pontszámában bekövetkezett változások és a fájdalom általános enyhülése alapján mérve. Emellett a mentőgyógyszerek használata szignifikánsan kevesebb volt (15% vs. 34%; P <.0001) az OTFC csoportban a placebóhoz képest.7 Egy 134 rákos betegen végzett randomizált, kettős vak, keresztirányú vizsgálatban a morfium-szulfát azonnali felszabadulású morfiummal összehasonlítva az OTFC a fájdalom intenzitásának különbsége, a fájdalomcsillapítás és a gyógyszeres kezelés globális teljesítményének pontszámai alapján jobbnak bizonyult a BTP kezelésében.10
A rákos betegeknél a BTP kezelésére alkalmazott OTFC-vel végzett 3 vizsgálat adatainak közelmúltbeli elemzése (N = 188) azt sugallja, hogy az OTFC dózisát az egyes betegek’BTP-re adott válaszának megfelelően kell egyénre szabni, és ezt a titrálási stratégiát külön kell választani a fájdalom tartós komponensének kezelésére felírt gyógyszeres kezeléstől.17 Az OTFC adagolási irányelveket a klinikai tapasztalatok alapján dolgozták ki mind a rákos, mind a nem rákos fájdalomra.18
Az OTFC-t úgy tervezték, hogy fokozza a fentanil felszívódását a bukkális nyálkahártyán keresztül egy pezsgőreakció segítségével, amely növeli a tabletta feloldódásának és membránpermeációjának sebességét. Az OTFC-vel összehasonlítva a fentanil nagyobb hányada szívódik fel transzmukózusan az FBT-ben (48% vs. 22%), és a maximális plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő körülbelül fele az OTFC-nek.
Egy 123 opioiddal kezelt rákos betegen végzett randomizált, placebo-kontrollált vizsgálatban a fájdalom intenzitása, a fájdalomcsillapítás és a gyógyszer globális teljesítménye közötti különbség minden időpontban szignifikánsan nagyobb volt az FBT esetében, mint a placebo esetében.2
Egy 1 éves, nyitott, FBT biztonságossági vizsgálat 3 hónapos időközi elemzését végezték el daganatos BTP-ben szenvedő betegeknél. Ebben a vizsgálatban 158, tartós fájdalomcsillapítás céljából morfiummal kezelt beteg kapott legalább 1 adag FBT-t; az átlagos FBT-expozíció 70,7 nap volt. A leggyakrabban előforduló mellékhatások (AE-k) az opioidokra jellemzőek voltak—hányinger, hányás, szédülés, fáradtság és fejfájás—míg a leggyakoribb súlyos AE-k, a tüdőgyulladás és a dehidratáció várható volt a rákos betegek populációjában.
A mellékhatások miatti megszakítás 20% volt, a leggyakoribb okok között a kontrollálatlan tartós fájdalom, az áttétes tüdőrák és a hányinger szerepelt. Az orális nyálkahártya AE-k, beleértve a fekélyesedést, az erythemát és a fájdalmat, 2 betegnél vezettek a kezelés abbahagyásához, és a szedációt 1 beteg jelentette a kezelés abbahagyásának okaként. Légzési depresszióról vagy tabletta aspirációról nem érkezett jelentés.19
A FBT hatásosságát a BTP ellenőrzésére opioiddal kezelt, nem daganatos eredetű krónikus fájdalomban szenvedő betegeknél 2 randomizált, placebokontrollált vizsgálatban vizsgálták. Az egyik vizsgálatban 102 beteg vett részt, akik különböző etiológiájú krónikus neuropátiás fájdalomban szenvedtek, leggyakrabban diabéteszes perifériás neuropátiában, traumás sérülésben és komplex regionális fájdalom szindrómában. A vizsgálat nyílt titrálási fázisában 80 betegnél azonosították az FBT hatékony dózisát, és 79 beteg lépett be a kettős vak fázisba. Az elsődleges hatékonysági mérőszám a fájdalomintenzitás-különbségek átlagos összege volt az adagolás utáni 60 perces időszakban (SPID60), amely szignifikánsan nagyobb volt az FBT-vel kezelt betegeknél, mint a placebocsoportban (9,63 vs. 5,73; P <,001). A fájdalom intenzitásában már 10 perccel az adagolás után szignifikáns különbségeket regisztráltak (0,74 vs. 0,43; P <,05). A leggyakoribb, az opioidvizsgálatokban tapasztaltakra jellemző AE-k közé tartozott az émelygés, a szédülés, a szomnolencia és a hányás.11
Az FFT-t 105 krónikus alacsony hátfájásban szenvedő betegnél is vizsgálták, akik közül a nyílt titrálási fázisban 84, a kettős vak fázisban pedig 77 betegnél azonosították a hatékony dózist. A SPID60 pontszámok statisztikailag szignifikánsan nagyobbak voltak az FBT-vel kezelt betegeknél a placebóhoz képest (P <.0001), a fájdalom intenzitása és a fájdalomcsillapítás tekintetében 10, illetve 15 perctől kezdve szignifikáns különbségek mutatkoztak. Az FBT jól tolerálható volt, az opioidoknál tapasztaltakra jellemző AE-kkel.12
A 94, vegyes etiológiájú krónikus fájdalommal küzdő betegnél folyamatban lévő FBT-vizsgálat 4 hónapos időközi elemzésében az FBT biztonságosnak és jól tolerálhatónak bizonyult. A leggyakoribb AE-k a hányinger és a szédülés voltak; 3 beteg hagyta abba a vizsgálatot AE-k miatt, és 22 betegnél jelentkeztek az alkalmazás helyén fellépő AE-k, például fájdalom, irritáció és fekélyesedés.20 Fontos megjegyezni, hogy mind az FBT, mind az OTFC csak olyan betegeknél engedélyezett, akik krónikus fájdalom miatt már kaptak vényköteles opioidot, és akikről kimutatták, hogy jól tolerálják az opioidokat. Az adagolási irányelveket is gondosan be kell tartani az esetleges túladagolás megelőzése érdekében.13,21 Súlyos AE-k vagy haláleset következhet be, ha ezeket a tényezőket nem veszik figyelembe.
Kísérleti farmakoterápiák a BTP kezelésére
A BTP kezelésére számos vizsgálati opioid- és nem opioid alapú gyógyszer van a fejlesztés különböző szakaszaiban. A nem opioidok csoportjába tartozik a midazolam,22 a ketamin önadagoló intranazális formulája,23 és az önadagoló inhalációs dinitrogén-oxid24 .
A különböző beadási módokat alkalmazó opioidok új formuláit is vizsgálják a BTP kezelésére, beleértve az orális metadont25; a szublingvális buprenorfint26; az intranazális fentanilt,27,28 a morfint,29,30 és a szufentanilt31; a szublingvális szufentanilt32,33 és a metadont34; valamint a szubkután35 és intravénás morfint36. Ezenkívül vizsgálják a BEMA-fentanilt is, amelyet transzbukkális adagolásra oldódó polimer korongként fogalmaztak meg.37
Az opioidokkal való visszaélés kockázatának azonosítása és nyomon követése
A krónikus fájdalom miatt opioidokkal kezelt betegek általánosan elszenvedett BTP kezelésére hatékony terápiák állnak rendelkezésre. Fontos a BTP altípusának azonosítása az egyén’fájdalom kezelésének legjobb stratégiájának meghatározása és az ilyen betegek életminőségének javítása érdekében.3,46 A rövid hatású, azonnali felszabadulású opioidok, mint az FBT és az OTFC, a megfelelő nem farmakológiai beavatkozásokkal együtt a BTP bizonyos típusainak terápiájában fontos szerepet játszanak. Mint az opioidok bármilyen használata esetén, fontos a visszaélések figyelemmel kísérése és megfelelő lépések megtétele az ilyen viselkedés korrigálására.
Authorship Affiliation: Miller School of Medicine at the University of Miami, FL.
Author Disclosure: A szerző nem jelentett olyan kapcsolatot vagy pénzügyi érdekeltséget semmilyen szervezettel, amely összeférhetetlenséget jelentene a cikk témájával kapcsolatban.
A szerzői információk:
Adressz: Correspondence to: David A. Fishbain, MD, a pszichiátria professzora és a neurológiai sebészet és aneszteziológia adjunktusa, Miller School of Medicine at the University of Miami, 304A Dominion Tower, 1400 NW 10th Ave, Miami, FL 33136. E-mail: [email protected].
1. Chou R, Clark E, Helfand M. A hosszú hatású orális opioidok összehasonlító hatékonysága és biztonságossága krónikus, nem rákos fájdalom esetén: szisztematikus áttekintés. J Pain Symptom Manage. 2003;26:1026-1048.2. Portenoy RK,Taylor D, Messina J, Tremmel L. A fentanil bukkális tabletta randomizált, placebo-kontrollált vizsgálata opioiddal kezelt rákos betegek áttörési fájdalmának kezelésére. Clin J Pain. 2006;22:805-811.
4. McCarberg BH. Az áttörési fájdalom kezelése. Pain Med. 2007;8:S8-S13.
6. Walker G, Wilcock A, Manderson C, Weller R, Crosby V. The acceptability of different routes of administration of analgesia for breakthrough pain. J Palliat Med. 2003;17:219-221.
8. Portenoy RK, Hagen NA. Áttörő fájdalom: definíció, gyakoriság és jellemzők. Pain. 1990;41:273-281.
10. Coluzzi PH, Schwartzberg L, Conroy JD, et al. Áttöréses rákfájdalom: randomizált vizsgálat az orális transzmukózális fentanil-citrát (OTFC) és a morfium-szulfát azonnali felszabadulású (MSIR) összehasonlítása. Pain. 2001;91:123-130.
12. Portenoy RK, Messina J, Xie F, Peppin J. Fentanyl bukkális tabletta (FBT) az áttörési fájdalom enyhítésére opioidokkal kezelt, krónikus alacsony hátfájásban szenvedő betegeknél: randomizált, placebokontrollált vizsgálat. Curr Med Res Opin. 2007;23:223-233.
14. Blick SK, Wagstaff AJ. Fentanil bukkális tabletta: áttörési fájdalomban opioid-toleráns daganatos betegeknél. Gyógyszerek. 2006;66:2387-2395.
16. Christie JM, Simmonds M, Patt R, et al. Dózisadagolásos, multicentrikus vizsgálat az orális transzmukózális fentanil-citrátról az áttörési fájdalom kezelésére olyan rákos betegeknél, akik tartós fájdalomra transzdermális fentanilt használnak. J Clin Oncol. 1998;16:3238-3245.
18. Aronoff GM, Brennan MJ, Pritchard DD, Ginsberg B. Bizonyítékalapú orális transzmukózális fentanil-citrát (OTFC) adagolási irányelvek. Pain Med. 2005;6:305-314.
20. Hale ME,Webster L, Peppin J, Messina J. A fentanil pezsgőtabletta nyílt vizsgálat krónikus fájdalomban és áttörési fájdalomban szenvedő betegeknél: időközi biztonsági eredmények. Presented at: American Academy of Pain Medicine éves találkozóján; 2006. február 22-25., San Diego, CA. 120. poszter.
22. del Rosario MA, MartÃn AS, Ortega JJ, Feria M. Ideiglenes szedáció midazolammal súlyos incidensfájdalom ellenőrzésére. J Pain Symptom Manage. 2001;21:439-442.
24. Parlow JL, Milne B, Tod DA, Stewart GI, Griffiths JM, Dudgeon DJ. Önállóan beadott dinitrogén-oxid az incidens fájdalom kezelésére halálos betegeknél: egy vakon végzett esetsorozat. Palliat Med. 2005;19:3-8.
26. Sittl R, Griessinger N, Likar R. A transzdermális buprenorfin fájdalomcsillapító hatékonysága és tolerálhatósága rákbetegséggel összefüggő, nem megfelelően kontrollált krónikus fájdalomban szenvedő betegeknél
27. Duncan A. A fentanil és alfentanil spray-k alkalmazása epizodikus fájdalom esetén. Palliat Med. 2002;16:550.
29. Pavis H, Wilcock A, Edgecombe J, et al. Kísérleti tanulmány a nazális morfium-chitozánról az áttörési fájdalom enyhítésére rákos betegeknél. J Pain Symptom Manage. 2002;24:598-602.
31. Jackson K, Ashby M, Keech J. Az intranazális szufentanil kísérleti dózisfelmérési vizsgálata áttöréses és incidensszerű, rákbetegséggel összefüggő fájdalom kezelésére. J Pain Symptom Manage. 2002;23:450-452.
33. Kunz KM,Theisen JA, Schroeder ME. Súlyos epizodikus fájdalom: kezelés szublingvális szufentanillal. J Pain Symptom Manage. 1993;8:189-190.
35. Enting RH, Mucchiano C, Oldenmenger WH, et al. A “fájdalomtoll” áttörő rákos fájdalomra: ígéretes kezelés. J Pain Symptom Manage. 2005;29:213-217.
J Pain Symptom Manage. 2006;32:175-179.
38. Kirsch KL, Whitcomb LA, Donaghy K, Passik SD. Visszaélések és függőségi problémák orvosilag beteg, fájdalommal küzdő betegeknél: kísérletek a fogalmak tisztázására és empirikus vizsgálatra. Clin J Pain. 2002;18:S52-S60.
40. Webster LR, Webster RM. Az aberráns viselkedés előrejelzése opioidokkal kezelt betegeknél: az opioid kockázati eszköz előzetes validálása. Pain Med. 2005;6:432-442.
42. Fishman SM, Papazian JS, Gonzalez S, Riches PS, Gilson A. Az opioidok felírásának szabályozása a receptfelírást ellenőrző programokon keresztül: a kábítószer-eltérítés és a fájdalom kezelése közötti egyensúlyozás. Pain Med. 2004;5:309-324.
44. Atluri S, Boswell MV, Hansen HC,Trescot AM, Singh V, Jordan AE. Irányelvek az ellenőrzött anyagok használatához a krónikus fájdalom kezelésében. Pain Physician. 2003;6:233-257.
46. Taylor DR, Webster LR, Chun SY, et al. Az áttörési fájdalom hatása az életminőségre krónikus, nem rákos fájdalomban szenvedő betegeknél: a betegek megítélése és az orális transzmukózális fentanil-citráttal (OTFC, ACTIQ) történő kezelés hatása. Pain Med. 2007;8:281-288.