Abstract
A hisztiocitás szarkóma (HS) ritka, agresszív malignitás. A korábban HS-nek nevezett elváltozások jellemzően non-Hodgkin limfómák voltak, nem HS. Mint ilyen, a limfoid neoplazmákra irányuló kemoterápia gyakran sikeres volt, de nem világos, hogy ezek a kezelések ideálisak-e a HS esetében. Bemutatunk egy 33 éves afrikai úriembert, aki glomerulonephritis miatt szekvenciális veseátültetésen esett át. Ezt követően HS alakult ki nála a felső légutakban és több bőrfelületen. A beteg ciklofoszfamidot, doxorubicint, vinkrisztint és prednizont (CHOP) kapott, amelyet mentőkezelésként ifoszfamid, karboplatin és etopozid (ICE) követett, de a bőr érintettsége folyamatosan progresszív volt. A kladribin, nagy dózisú citarabin, G-CSF és mitoxantron (CLAG-M) részleges választ eredményezett, a betegség majdnem megszűnt. Végül a beteg myeloablatív allogén vérképző őssejt-transzplantációt követően teljes remissziót ért el. A szilárd szervátültetést követően előforduló HS felveti a HS mint potenciális poszttranszplantációs malignitás lehetőségét. A CLAG-M alkalmazásáról nem számoltak be HS-ben. Ebben az esetben a CLAG-M-gyel végzett hisztiocita-irányított kemoterápia jobb volt, mint a limfóma-irányított kezelések.
1. Bevezetés
A hisztiocitaszarkóma a WHO-osztályozásban meghatározott ritka daganat, amely az érett hisztiociták morfológiai és immunfenotípusos jellemzőit mutató rosszindulatú sejtekből áll . Ez egy rendkívül ritka betegség felnőttkorban, az összes limfomatoid daganatnak csak kis százalékát teszi ki. A HS átlagosan 46 éves korban jelentkezik, és nincs nyilvánvaló nemi vagy örökletes prediktora . Bár néha non-Hodgkin-limfómával és csírasejtes daganatokkal együtt fordul elő, még nem azonosítottak prekurzor elváltozást vagy etiológiai ágenst. A HS legtöbb esete agresszív klinikai lefolyású, a legtöbb beteg a diagnózistól számított egy éven belül progresszív betegségben hal meg .
A “hisztiocitás limfóma” kifejezés az évek során jelentősen átalakult, és korábban felváltva használták a HS-sel. Retrospektív vizsgálatok azonban kimutatták, hogy a korábban hisztiocitás limfómának nevezett szinte valamennyi elváltozás valójában B-sejtes vagy T-sejtes immunoblasztos vagy, ami gyakoribb, anaplasztikus nagysejtes limfóma volt, nem pedig valódi hisztiocitás elváltozás . A jelenlegi szakirodalomban a “valódi hiszticitás limfóma” kifejezést ma már a hiszticitás szarkóma szinonimájaként használják.
A fej-nyaki manifesztációval járó HHS különösen ritka, és kevés esetet mutattak be az irodalomban. De Vos és munkatársai egy 64 éves nőnél nyaki tömeg és hypothyreosis formájában jelentkező esetet írtak le . Hasonlóképpen Yu és Yang egy 69 éves férfi primer HS-éről számolt be, a pajzsmirigy kétoldali csomós megnagyobbodásával . 2007-ben Alexiev és munkatársai egy 41 éves férfi esetében mutatták be az első olyan HS esetet, amely túlnyomórészt orsósejtes komponenssel, preaurikuláris duzzanattal, fejfájással, állkapocsfájdalommal és trizmussal járt . Akiba és munkatársai a fültőmirigy HS-éről számoltak be egy 53 éves nőnél, akinek fájdalmas preaurikuláris tömege volt . Az agyban és a központi idegrendszerben előforduló HS számos esetét részletezték .
A lokalizált betegségtől eltérően, amely műtéttel vagy sugárterápiával hatékonyan kezelhető, a multifokális HS agresszív lefolyást követ, a legtöbb beteg a diagnózistól számított egy éven belül belehal a betegségbe . Tekintettel arra, hogy a non-Hodgkin limfómákat gyakran tévesen HS-ként diagnosztizálják, a limfóma-irányított kemoterápiás kezelések, mint például a CHOP, sikeresnek tűntek HS-ben, bár nem világos, hogy a valódi HS jól reagál-e ezekre a kezelésekre. Tekintettel arra, hogy a valódi HS rosszul reagál a limfóma-irányított terápiára, és hogy a prognózisa siralmas, alternatív terápiás megközelítésekre van szükség. Leírjuk a felső légutak és a bőr disszeminált HS-ének esetét, amely egy két veseátültetésen átesett férfinél fordult elő.
2. Az eset leírása
Ez a 33 éves úriember Közép-Afrikában született és nőtt fel, és kórtörténetében két veseátültetés volt jelentős glomerulonephritis miatt. Immunszuppressziós kezelésben tartották mycophenolate, tacrolimus és prednizon alkalmazásával. Több hónapja tartó torokfájdalomra panaszkodva jelentkezett nefrológusánál. Eszomeprazollal kezelték a feltételezett gastrooesophagealis reflux diagnózisa miatt. Ez átmeneti enyhülést hozott, de az ezt követő három hónap alatt a tünetek a tabletták és szilárd ételek fogyasztása során fellépő nyelési zavarral, valamint fokozódó köhögéssel és fokozott nyálkaszekrécióval jártak.
A tünetek súlyosbodása miatt jelentkezett a sürgősségi osztályon, ahol fül-orr-gégészeti kivizsgálásra utalták. A rugalmas indirekt laryngoszkópia többszörös elváltozást mutatott ki a Waldeyer-gyűrű és a supraglotticus régió mentén. A bal oldali mandula alsó részén szabálytalanságot és a gégefedő gégefelszínt érintő exofitikus szabálytalan tömeget találtak. Hasonló elváltozások voltak az arytenoidokon is (1. ábra). Valamennyi elváltozás szubmukózus jellegűnek tűnt, sima felszínnel és látható fekélyesedés nélkül. A nyak CT-vizsgálata a szupraglottist érintő többszörös polipoid csomókat mutatott, némi légúti szűkülettel, a szájpadlásmandulák lobulált peremével és elszórtan elhelyezkedő, centiméter alatti nyaki nyirokcsomókkal (2. ábra).
(a)
(b)
(a)
(b)
A betegnél mikroszkópos közvetlen gégetükrözés történt a gyanús elváltozások többszörös irányított biopsziájával. A szövettani vizsgálat a CD45, CD45-RO, CD68, LCA, Pan-LCA, S-100 (foltos) és lizozim immunhisztokémiailag pozitívan festődő atípusos hisztiociták gyűjteményét mutatta ki (3. ábra). A rosszindulatú sejtek negatívak voltak CD1a, CD21, CD30, CD3, CD20 és ALK tekintetében, MPO-festődés szinte teljes hiánya mellett. Az LMP1 immunhisztokémia és az EBER in situ hibridizáció negatív volt. A végső diagnózis histiocytás szarkóma volt.
A PET/CT a szájpadlásmandulák, az epiglottis és a kétoldali aryepiglottikus redők hipermetabolikus aktivitását mutatta. Nem volt pozitív nyaki csomó, de hipermetabolikus aktivitás volt a jobb oldali csípő és a bal felső comb fölött elhelyezkedő két szubkután csomóban (4. ábra). Az ismételt endoszkópia további kóros szöveteket mutatott ki az orrgaratban és a bal alsó orrkagyló mentén, a korábban észlelt supraglotticus betegség mellett. E ritka daganat teljesebb jellemzése érdekében orrmandula-endoszkópiát, ismételt direkt laryngoszkópiát és kétoldali mandulaműtétet végeztek. A bal alsó gégecső és a kétoldali orrgarat a korábban látott szövettani neoplazmát mutatta, de a mandulaműtéti minták nem mutattak rosszindulatú daganatra utaló jeleket. A csontvelőbiopszia normális volt.
A beteg ciklofoszfamidot, doxorubicint, vinkrisztint és prednizont (CHOP) kapott. Három ciklus után tünetei megszűntek, és a felső légúti endoszkópia normálisra változott. A PET/CT nem mutatott kóros FDG-felvételt a nyakon, de a bőr alatti hipermetabolikus területek megnövekedtek. A karján és a lábán hiperpigmentált csomók alakultak ki, amelyekről a biopsziával kiderült, hogy histiocytás szarkóma. Mentőkezelésként ifoszfamidot, karboplatint és etopozidot (ICE) kapott, a bőrbetegség további progressziója mellett. A kladribin, nagy dózisú citarabin, G-CSF és mitoxantron (CLAG-M) kezelés részleges választ eredményezett, a bőrelváltozások vizsgálaton és PET/CT-n is csaknem megszűntek. A CLAG-M adagolási rendjét az 1. táblázat tartalmazza. A beteg 2 ciklusban hetente vinblasztint, majd myeloablatív ciklofoszfamid/TBI allogén vérképzősejt-transzplantációt kapott egy megfelelő testvérdonorból. A bőrcsomók az ezt követő 2 hónap alatt megszűntek. Hatvan nappal a transzplantáció után a PET/CT nem mutatott metabolikusan aktív tumort (4. ábra). A beteg 9 hónappal a transzplantáció után tüdőgyulladásban meghalt. A boncolás nem mutatott HS-re utaló jeleket.
|
||||||||||||||||
| Kladribin, nagy dózisú citarabin, G-CSF és mitoxantron (CLAG-M) (IV = intravénásan; SC = szubkután). | ||||||||||||||||
3. Megbeszélés
A fej és nyak szarkómái rendkívül ritka entitások, a terület összes rosszindulatú daganatának kevesebb mint 1%-át teszik ki . A histiocytás szarkóma agresszív, magas fokú daganat, amelyet jellemzően előrehaladott stádiumban azonosítanak. Amellett, hogy diagnosztikailag bonyolult, a HS kezelésére nincsenek irányelvek vagy kialakult standard ellátás. A disszeminált HS optimális kezelését nem határozták meg, de mivel nagyrészt a non-Hodgkin limfómák HS-ként való téves diagnosztizálása miatt, jellemzően limfómaként, szisztémás kemoterápiával kezelik.
Az extranodális HS-t érintő korábbi tanulmányokban a kezdeti kezelésben kemoterápiát, gyakran CHOP vagy CHOP-szerű kezeléseket alkalmaztak, plusz vagy mínusz adjuváns sugárkezelést, mentő kezelésként pedig ICE-terápiát . A lokalizált betegség meglehetősen jó prognózissal rendelkezik helyi terápiával, például XRT-vel vagy sebészi kimetszéssel. Egy 14 esetet tartalmazó jelentés egy orrüreg HS esetét mutatja be, amely jól reagált a széles kimetszésre és a sugárkezelésre . Egy másik, 5 esetet tartalmazó jelentés 1 esetben számolt be egy lokalizált szájpadlásbetegségről, amelyet sikeresen kezeltek kizárólag műtéttel. A másik négy eset a diagnózistól számított 15 hónapon belül progresszív histiocytás szarkómában halt meg . A CNS HS-t különböző módokon, különböző kombinációkban kezelték. Talán a leggyakoribb megközelítés a daganat részleges reszekciójával kezdődött, amelyet adjuváns sugárkezelés és kemoterápia követett. Más szerzők csak sugárterápiát alkalmaztak, ha a daganat helye nem volt alkalmas a kimetszésre, háromdimenziós konformális sugárterápiával és/vagy egész agyi külső sugárzással. Mások ismételt reszekciót vagy kemoterápiát alkalmaztak, bár ezek a kezelési sémák kevésbé gyakoriak az irodalomban . Függetlenül a kezelési sémától, a multifokális betegség esetében a kimenetel eddig rossz volt, és szinte minden betegnél a jelentések szerint a betegség helyi vagy távoli kiújulása jelentkezett a terápiát követő hónapokon belül.
A történeti okok miatt, elsősorban a non-Hodgkin limfómák HS-ként való téves diagnosztizálása miatt a limfóma-irányított terápiát, például a CHOP vagy CHOP-szerű kezeléseket használták annak ellenére, hogy nincsenek adatok a histiocita-irányított terápiák fölényére vonatkozóan . A kladribin, a citarabin és a vinblastin mindegyike dokumentáltan aktív Langerhans-hisztocitózisban, de nem jelentették, hogy a hisztocitaszarkómában aktívak lennének . A CLAG-M alkalmazása ennél a betegnél részleges választ eredményezett, amelyet vinblasztinnal fenntartottak az allogén HCT-hez vezető hídként. Az allogén HCT vérképzősejt-transzplantáció eredményeit histiocytás szarkóma esetén ritkán jelentették, és az optimális kondicionáló kezelés nem ismert . A ciklofoszfamid/TBI kondicionálással végzett myeloablatív allogén HCT ennél a betegnél végül teljes választ eredményezett, ami valószínűleg csak a kondicionálásnak köszönhető, tekintettel a betegség sugárzásra való érzékenységére és/vagy a graft-versus-tumor hatásra.
A szilárd szervátültetés után fellépő HS-ről ritkán számoltak be az irodalomban, és felveti a HS mint kezeléssel kapcsolatos daganat lehetőségét, mivel a beteg hosszú ideje mycophenolate mofetilt kapott, vagy a transzplantáció utáni neoplasztikus betegséget. Kramer és munkatársai egy perzisztens Epstein-Barr-vírusfertőzés esetéről számoltak be, és az Epstein-Barr nukleáris antigén és EBV-DNS pozitivitással járó histiocytás szarkómáról számoltak be, amely 1 évvel a veseátültetés után fordult elő . Figyelemre méltó, hogy a beteg daganatában vagy szérumában nem mutatták ki az Epstein-Barr-vírust. Castro és munkatársai négy esetben számoltak be akut limfoblasztos leukémia kezelését követően előforduló HS-ről, ami arra utal, hogy a HS lehet a kezeléssel kapcsolatos jelenség vagy az ALL-klón lehetséges transzdifferenciálódásának eredménye, mivel a vizsgálatban szereplő hisztiocita neoplazmák egy részhalmaza osztozott az eredeti ALL-klónnal közös klonális markerben vagy közös génszignatúrában. Számos esetjelentés dokumentálta a klonális genetikai kapcsolatokat a korábbi non-Hodgkin limfóma és a későbbi HS között, ami transzdifferenciálódásra utal. Figyelemre méltó, hogy ennek a betegnek nem volt dokumentált PTLD-je, és HS-je feltehetően izolált malignitás volt.
A CLAG-M alkalmazását korábban nem dokumentálták HS-ben, de a betegség progressziója után CHOP és ICE hatására részleges választ adott. Végül a beteg ciklofoszfamid/TBI kondicionálással végzett allogén vérképzősejt-transzplantációt követően teljes remissziót ért el, amely a bakteriális tüdőgyulladásban bekövetkezett haláláig tartós volt. Ebben az esetben a HS kezelésében a hisztiocita-irányított kemoterápia jobbnak bizonyult a limfóma-irányított kezelésnél. Ez az eset alátámasztja a CLAG-M-et, mint a HS lehetséges kezelési sémáját és az allogén HCT alkalmazását a kemoterápiára adott válasz konszolidációjaként.
Érdekellentét
A szerzők kijelentik, hogy nincs érdekellentét e cikk publikálásával kapcsolatban.
Megköszönés
Ezt a munkát az NIH T32 intézményi kutatási képzési ösztöndíja (DC000128) támogatta Ryan K. Orosco számára.
Elismerés
Ezt a munkát az NIH T32 intézményi kutatási képzési ösztöndíj (DC000128) támogatta.