Study design
Ez egy 12 hetes, párhuzamos csoportos, egyszeri vak RCT volt egy étrendi beavatkozásról a közepes vagy súlyos depresszió kezelésében (a protokollt lásd ). Ezt a vizsgálatot regisztrálták az ausztrál és új-zélandi klinikai kísérletek nyilvántartásában (ANZCTR): (ACTRN12612000251820) a toborzás megkezdése előtt. A résztvevőket két helyszínen toborozták: a geelongi Barwon Health-ben és a melbourne-i St. Vincent’s Health-ben (Victoria, Ausztrália) 3 éven keresztül. A résztvevőket véletlenszerűen választották ki, hogy diétás támogatásban vagy szociális támogatásban (“barátkozás”) részesüljenek. A résztvevők mindkét csoportban a program megkezdése előtt (kiindulási állapot) értékelést végeztek, az elsődleges és másodlagos eredményeket pedig a program befejezésekor (12 hét, elsődleges végpont) mérték. A vizsgálat elvégzésére a St. Vincent’s és a Barwon Health emberi kutatási etikai bizottságai adtak engedélyt. Minden résztvevőtől írásbeli beleegyező nyilatkozatot kaptak, miután megkapták a vizsgálat teljes leírását. A vizsgálat protokollját a Standard Protocol Items (szabványos protokollelemek) szerint dolgozták ki: Ajánlások a beavatkozási vizsgálatokhoz (SPIRIT) című iránymutatásoknak megfelelően. Az elsődleges és másodlagos kimenetekre vonatkozó eredményekről szóló beszámoló a Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) 2010 iránymutatásoknak és azok nem farmakológiai kezelésekre való kiterjesztésének megfelelően történt.
A résztvevők
Bevonási kritériumok
A részvételi kritériumok közé olyan résztvevők tartoztak, akik a szűréskor: 18 évesek vagy idősebbek voltak, és tájékozott beleegyezést tudtak adni; sikeresen teljesítették a Mentális zavarok diagnosztikai és statisztikai kézikönyvének (4. kiadás.; DSM-IV-TR) súlyos depressziós epizód (MDE) diagnosztikai kritériumainak; legalább 18 pontot értek el a Montgomery-Åsberg Depresszió Értékelő Skálán (MADRS); és a 104 lehetséges pontszámból legfeljebb 75 pontot értek el az ausztrál élelmiszerekre módosított Étrendi Szűrőeszközön (DST). A DST-t a “rossz” táplálkozás minőségének megerősítésére töltötték ki a felvétel előtt. Ez a szűrőeszköz a meghatározott élelmiszerek szokásos napi vagy heti bevitelét tükrözte. Széles értelemben véve a résztvevőknek az élelmi rostok, sovány fehérjék, gyümölcsök és zöldségek szegényes (alacsony) beviteléről, valamint az édességek, feldolgozott húsok és sós rágcsálnivalók magas beviteléről kellett beszámolniuk. Ha a résztvevők antidepresszáns terápiában vagy pszichoterápiában részesültek, a randomizálást megelőzően legalább 2 hétig ugyanezt a kezelést kellett folytatniuk. A résztvevőknek 12 héten keresztül könnyen elérhetőnek kellett lenniük, és képesnek kellett lenniük arra, hogy az előírt módon fogyasszák az ételeket, és nem volt olyan vallási, orvosi, szociokulturális vagy politikai tényező, amely kizárta a részvételt vagy a diéta betartását.
Kizáró kritériumok
A résztvevők nem voltak jogosultak a részvételre, ha: (1) I. vagy II. bipoláris zavar egyidejű diagnózisa; (2) két vagy több sikertelen antidepresszáns-terápiás kísérlet a jelenlegi MDE-re; (3) ismert vagy feltételezett klinikailag instabil szisztémás betegség; (4) terhesség; (5) új pszicho- vagy farmakoterápia megkezdése az előző két héten belül; (6) súlyos ételallergia, intolerancia vagy averzió; (7) jelenlegi részvétel egy diétára vagy testmozgásra irányuló beavatkozásban; (8) személyiségzavar és/vagy jelenlegi kábítószer-használati zavar elsődleges klinikai diagnózisa.
Mintatoborzás
A vizsgálatban résztvevők azonosítására közösségi alapú toborzási stratégiákat alkalmaztak, beleértve az orvosi várótermekben, gyógyszertárakban és egyetemi kampuszokon elhelyezett szórólapokat; hírleveleket; valamint a potenciális beutalóforrásokkal (pl. háziorvosok, magánpszichiáterek és helyi pszichiátriai fekvőbeteg-ellátó egységek) való kapcsolatfelvételt. Médiainterjúk és hirdetések a közösségi médiában (pl. Twitter, Facebook), a Google-ban, helyi újságokban és rádióállomásokon is alkalmaztak toborzási stratégiaként. Az etikai bizottsági követelmények miatt a tervezett beavatkozással kapcsolatban egyértelműnek kellett lennünk, és a hirdetésekben a következőket kellett feltüntetnünk: “Kipróbáljuk egy olyan, az étrendre összpontosító oktatási és tanácsadási program hatását, amely segíthet a depresszió tüneteinek javításában”.
Beavatkozások
Diétás támogatás
A diétás beavatkozás személyre szabott diétás tanácsadást és táplálkozási tanácsadási támogatást tartalmazott, beleértve a motivációs interjút, a célmeghatározást és a tudatos étkezést egy klinikai dietetikus részéről, az ajánlott étrend optimális betartásának támogatása érdekében. Ez magában foglalta a RO és CI által kidolgozott “ModiMedDiet” étrendet, amely az ausztrál étrendi iránymutatásokon és a görögországi felnőtteknek szóló étrendi iránymutatásokon alapult, és összhangban van a depresszió megelőzésére vonatkozó korábbi étrendi ajánlásainkkal . Az elsődleges hangsúly az étrend minőségének növelésére irányult az alábbi 12 kulcsfontosságú élelmiszercsoport fogyasztásának támogatásával (az ajánlott adagok zárójelben): teljes kiőrlésű gabonafélék (napi 5-8 adag); zöldségek (napi 6); gyümölcsök (napi 3), hüvelyesek (heti 3-4); alacsony zsírtartalmú és cukrozatlan tejtermékek (napi 2-3); nyers és sótlan diófélék (napi 1); hal (legalább heti 2); sovány vörös húsok (heti 3-4), csirke (heti 2-3), tojás (legfeljebb heti 6), olívaolaj (napi 3 evőkanál), miközben csökkentjük az olyan “extra” élelmiszerek fogyasztását, mint az édességek, finomított gabonafélék, sült ételek, gyorsételek, feldolgozott húsok és cukros italok (legfeljebb heti 3). A napi 2 standard italon felüli vörös- vagy fehérborfogyasztás és minden egyéb alkohol (pl. szeszes italok, sör) az “extra” élelmiszerek csoportjába tartozott. Az egyéneknek azt tanácsolták, hogy lehetőleg vörösbort válasszanak, és csak étkezéshez igyanak. A ModiMedDiet étrend összetétele a következő volt: fehérje az összes energia (E) 18%-a; zsír az E 40%-a; szénhidrát az E 37%-a; alkohol az E 2%-a; rostok/egyéb anyagok az E 3%-a. Az étrendet úgy tervezték, hogy könnyen követhető, fenntartható, ízletes és laktató legyen. Az egyéneknek azt tanácsolták, hogy az étrendet ad libitum fogyasszák, mivel a beavatkozás nem a fogyásra irányult. A ModiMedDiet pontozási módszere hasonló a PREDIMED és a Framingham Offspring Cohort esetében alkalmazott módszerhez. Ez egy kritériumalapú étrend-pontszám, amely előre meghatározott abszolút vagy normatív fogyasztási célokat használ bizonyos élelmiszerekre vonatkozóan, függetlenül az egyén jellemzőitől. A ModiMedDiet-et alkotó 11 élelmiszercsoport összetevőinek ajánlott bevitele alapján fejlesztették ki (a fentiek szerint), és a pontszám elméleti maximális értéke 120.
A résztvevők hét, egyenként körülbelül 60 perces egyéni étrendi támogatásban részesültek, amelyet egy akkreditált gyakorló dietetikus tartott; az első négy alkalomra hetente, a fennmaradó három alkalomra pedig kéthetente került sor. Az első ülésen a dietetikus étrendi kórtörténetet készített a szokásos táplálkozás felmérése céljából. A résztvevők kifejezetten a beavatkozáshoz kidolgozott, támogató írásos információkat kaptak, hogy segítsék az étrend betartását. Annak érdekében, hogy példákat adjanak az adagok méretére és az ajánlott élelmiszereknek való kitettségre, a résztvevők egy étkezési kosarat is kaptak, amely tartalmazta az étrend fő összetevőit, valamint recepteket és étkezési terveket. Az ezt követő üléseken motivációs interjú technikákat alkalmaztak, és a résztvevőket személyre szabott célok kitűzésére ösztönözték.
Szociális támogatás
A szociális támogatás kontroll feltétele egy manuális “barátkozási” protokollt tartalmazott, amely ugyanazt a látogatási ütemtervet és időtartamot alkalmazta, mint a diétás támogatási beavatkozás. A barátkozás abból áll, hogy a képzett személyzet a résztvevőt érdeklő semleges témákról, például sportról, hírekről vagy zenéről beszélget, vagy ha a résztvevők nehezen találták a beszélgetést, alternatív tevékenységeket, például kártyát vagy társasjátékot folytatnak, azzal a szándékkal, hogy a résztvevőt elkötelezetté és pozitívan tartsák. Mindezt anélkül, hogy a pszichoterápia főbb modelljeiben kifejezetten használt technikákat alkalmaznánk. A vizsgálatban részt vevő kutatási asszisztensek (RA-k) manuálisan irányított képzést végeztek, és szerepjátékos képzési gyakorlatokon is részt vettek, hogy biztosítsák a protokoll következetes végrehajtását. A barátkozás célja négy tényező ellenőrzése: az idő; az ügyfél elvárása; a terápiás szövetség; és a terapeuta tényezői, amikor összehasonlítják a beavatkozási csoporttal egy RCT-ben, és gyakran használják kontrollfeltételként a pszichoterápia klinikai vizsgálataiban. A szociális támogatás kontrollcsoport résztvevői mozijegyeket kaptak az idejükért és a vizsgálatban való részvételükért, és a vizsgálat befejezésekor felajánlották nekik, hogy részt vesznek egy csoportos étrendi tanácsadáson.
Mérések és eredmények
Amikor a résztvevők alkalmasnak minősültek, kitöltöttek egy 7 napos étkezési naplót és a Cancer Council of Victoria étkezési gyakorisági kérdőívet , a kiindulási értékelést megelőző héten. A résztvevők részt vettek egy helyi patológiai klinikán, hogy éhgyomri vérmintát adjanak az alapvizsgálat és a randomizálás előtt.
Az alap- és követéses vizsgálatok
Az alap- és követéses vizsgálatok részleteiről máshol számoltak be. Röviden, az elsődleges és másodlagos végpontok a következő szakaszokban leírtak szerint alakultak.
Primer végeredmény
A MADRS-t használták a depressziós tünetegyüttes változásának értékelésére a kiindulási időpontban és a 12 hetes elsődleges végpontban. A MADRS egy interjúkészítő által értékelt eszköz, amely 10 tételből áll, amelyek mindegyikét egy 6 pontos skálán mérik (a pontszámok 0-60 között mozognak, a magasabb pontszámok a tünetek nagyobb súlyosságát jelzik). A depressziós tünetegyüttes robusztus és pszichometriai szempontból megbízható mérőeszköznek bizonyult.
Szekunder eredmények
A Kórházi Szorongás és Depresszió Skála (HADS) önbevallásos kérdőívként került beadásra. A hangulati állapotok profilját (POMS) használták a hangulat értékelésére , és a Clinical Global Impression – Improvement (CGI-I) skálát használták a tünetek változásának értékelésére a kiindulási ponttól a végpontig. Az Egészségügyi Világszervezet jólléti skáláját (WHO-5) és az általánosított önhatékonysági skálát használták a jóllét és az önhatékonyság értékelésére. A klinikai adatokat, köztük a magasságot, a testsúlyt és a derékkörfogatot is összegyűjtötték, és kiszámították a testtömegindexet (BMI). A résztvevőket a következőkről is megkérdezték: dohányoznak-e jelenleg (igen/nem); van-e valamilyen meglévő egészségügyi állapotuk (fizikai vagy mentális); valamint a szedett gyógyszerek nevét és adagját. A fizikai aktivitás jelenlegi szintjét az IPAQ (International Physical Activity Questionnaire) pontszámok segítségével értékelték, amelyek a heti MET (Metabolic Equivalent of Task) perceket rögzítik. A teljes MET-pontszámot minden egyes résztvevő számára a gyaloglás, a mérsékelt és az erőteljes MET-pontszámok összegzéseként számították ki. Az étrend minőségét a ModiMedDiet pontszám segítségével értékelték, amely a legfontosabb élelmiszercsoportok (azaz teljes kiőrlésű gabonafélék, zöldségek, gyümölcsök, hüvelyesek, diófélék, halak, sovány vörös húsok, csirke, alacsony zsírtartalmú tejtermékek, tojás, olívaolaj, extrák) fogyasztásán alapult, és amelyet az étrendi stratégiával együtt részletesebben egy hamarosan megjelenő kiadványban mutatunk be. Mindkét csoportban a kiindulási és a végponton 7 napos étkezési naplók segítségével étrendi értékeléseket végeztek, hogy megállapítsák az étrendi változásokat és az ajánlott étrendhez való ragaszkodást; ezt a ModiMedDiet pontszám változásának értékelésével végezték, amely a kulcsfontosságú élelmiszercsoportok fogyasztásán alapul. A biomarkereket, köztük a plazma zsírsavakat, az éhgyomri glükózt, az össz- és HDL-, valamint az LDL-koleszterint és a triglicerideket is felmértük.
Mintaméret
A minta eredeti méretének kiszámításához csoportonként 88 főre volt szükség, 15%-os lemorzsolódást feltételezve, 8 prediktor mellett. Az I. típusú hibával vagy 0,05-ös szinten beállított alfa értékkel végzett egyszempontú elemzés esetén a vizsgálat 80%-os teljesítményű lett volna ahhoz, hogy a diétás és a barátkozó csoportok között a minősítési skála pontszámaiban valódi különbséget észleljen, ha a hatásméret 0,15 vagy nagyobb a MADRS-en.
Randomizáció
A randomizációs sorrendet egy független személy (OD) számítógépen generálta 2 × 2 blokkos elrendezéssel. A szekvenciát egy jelszóval védett táblázatba mentették, és a csoportokat A és B kóddal jelölték. A randomizációs allokációt a vizsgálat dietetikusai vagy “barátai” irányították annak érdekében, hogy a mentális egészségi állapot felméréséért felelős kutatóasszisztensek vakok legyenek a résztvevők csoportbeosztására, és a randomizációs ütemterv és a csoportbeosztás kódolása semmilyen időpontban nem volt hozzáférhető a felméréseket végző kutatóasszisztensek vagy a biostatisztikus (SC) számára. Az alapmegbeszélés befejezésekor a dietetikus/személyi tanácsadó négyszemközt találkozott a résztvevővel, és tájékoztatta őket a csoportbeosztásukról, hogy fenntartsák a kutatóasszisztensek elvakítását.
Vakítás
Noha ebben a vizsgálatban nem volt lehetséges a résztvevők teljes elvakítása a feltételhez, több stratégiát alkalmaztak a torzítás kockázatának csökkentése érdekében. Először is, a résztvevők csak részleges tájékoztatást kaptak a vizsgálat hipotéziséről; a szociális támogatás kontroll feltételét “barátkozásnak” nevezték, és a kutatási asszisztensek hangsúlyozták a szociális támogatás és a mentális egészség közötti kapcsolatot, mint érdeklődésre számot tartó eredményt; és mind a beavatkozás, mind a szociális támogatás kontroll csoportjában részt vevők standardizált ellátásban részesültek, minden résztvevő ugyanott és ugyanabban a formában, valamint hasonló időtartamban és gyakorisággal vett részt a találkozókon. A résztvevők és a kutatószemélyzet közötti minden kommunikáció a beavatkozás időtartama alatt (pl. az időpontokkal kapcsolatos aggályok, a beavatkozással kapcsolatos kérdések) közvetlenül a résztvevők és az adott “klinikus” között zajlott. A résztvevőket egyértelműen utasították, hogy csak személyesen lépjenek kapcsolatba a dietetikussal/személyi tanácsadóval, és kerüljék a kapcsolatot a kutatási asszisztenssel, a hangüzeneteket pedig a dietetikus/személyi tanácsadó naponta ellenőrizte, hogy elkerüljék a nem szándékos kapcsolatfelvételt vagy a résztvevők elosztásával kapcsolatos információkat. A kutatási asszisztensek a beavatkozás időtartama alatt nem tartottak közvetlen kapcsolatot a résztvevőkkel. A végső értékeléseket a dietetikus vagy a barát szervezte, és a kutatási asszisztensek az eredmények végső értékelése során vakok maradtak a feltételekre. Az értékelés előtt a résztvevőket emlékeztették, hogy ne fedjék fel, melyik csoportba sorolták be őket. A statisztikai elemzéseket egy külső statisztikus (SC) végezte, aki az elemzés előtt vak volt a csoportbeosztásra.
Adatelemzések
Az elemzéseket a Nemzetközi Harmonizációs Konferencia E9 statisztikai elveinek megfelelően végezték. Független mintás t-teszteket és chi-négyzet (χ 2) elemzéseket alkalmaztak a 12 hetes vizsgálatot befejező és nem befejező résztvevők összehasonlítására.
Az ITT (intention-to-treat) elemzéseket alkalmazták. Az elsődleges hatékonysági elemzés a csoportok közötti különbségeken alapult a kiindulási értéktől 12 hétig tartó átlagos változásban az elsődleges kimeneti mérőszám (MADRS) tekintetében; ezeket az elemzéseket tervezett összehasonlításokkal végezték egy korlátozott maximális valószínűségű (REML) alapú, kevert hatású modell, ismételt mérések (MMRM) megközelítésen belül. Az MMRM-en belül a kezelést és az értékelési alkalmat, valamint a kezelési csoport és az értékelési alkalom közötti kölcsönhatást rögzített tényezőként vették figyelembe. Az MMRM megközelítés a klinikai vizsgálati adatok kezelésének preferált módszere a pszichiátriában. Az MMRM-módszerek előnye, hogy az összes rendelkezésre álló résztvevői adat bekerül a modellbe . Az MMRM alkalmazásának megtervezésével azt az a priori feltételezést tettük, hogy a hiányzó adatok véletlenszerűen hiányoznak (MAR); ezeket a feltételezéseket azonban érzékenységi elemzésekben teszteltük (mint alább). A Toeplitiz kovariancia struktúrát használtuk a különböző alkalmak megfigyelései közötti kapcsolatok modellezésére. Tervezett összehasonlításokat is végeztünk MMRM segítségével, hogy megvizsgáljuk a másodlagos kimeneti mérések átlagos változásának csoportkülönbségeit a kiindulási értéktől 12 hétig. A Cohen’s d-t, mint a hatásméret mértékét a megfigyelt adatok alapján számították ki. Kiegészítő érzékenységi elemzéseket végeztek az MMRM modellekkel, kontrollálva az olyan releváns zavaró változókat, mint a nem, az oktatás, a fizikai aktivitás, a kiindulási BMI és a kiindulási ModiMedDiet pontszám. A kezelés hatásának minden vizsgálatát 0,05-ös alfa-szinttel végeztük, és 95%-os konfidenciaintervallumokat jelentettünk. A Pearson-féle termék-momentum korrelációkat kiszámították annak meghatározására, hogy a MADRS-pontszámok változásai korrelálnak-e a biomarkerek változásával. Kovariancia-analízist (ANCOVA) alkalmaztunk a csoportbeosztás és a ModiMedDiethez való ragaszkodás változása közötti kölcsönhatások értékelésére a MADRS-pontszámok 12 hetes állapotában, a kiindulási MADRS-értékek figyelembevételével. Elismerve az 1. típusú hibák megnövekedett lehetőségét, mivel az összes elsődleges és másodlagos kimenetellel kapcsolatban jelentett összehasonlítások előre tervezett összehasonlítások voltak, amelyeket a priori határoztak meg és dokumentáltak a vizsgálati protokollban, nem végeztünk kiigazításokat a többszörös összehasonlításokra vonatkozóan.
Szenzitivitási elemzések
A demográfiai, egészségügyi méréseket, a jelenlegi kezelést, az étrend minőségét és a pszichológiai méréseket a kiinduláskor a teljes követéssel rendelkező és a követéskor hiányzó adatokkal rendelkező résztvevők között hasonlítottuk össze, kategorikus adatok esetében a chi-négyzet teszt, folyamatos mérések esetében pedig a t-teszt segítségével. A véletlenszerű hiányzástól (MAR) való eltérések tesztelése érdekében a fő kimeneti eredményekre súlyozott érzékenységi elemzést alkalmaztunk a kiválasztási modell megközelítést alkalmazva . Röviden, miután az adatokat a MAR szerint imputálták (n = 5), az egyes imputált adatkészletekből származó paraméterbecsléseket újrasúlyozták, hogy az adatok nem véletlenszerűen hiányoznak (MNAR). A választott konstans értékek, amelyeket az MNAR figyelembevétele érdekében az imputált hiányzó adatokhoz hozzáadtak, a standard hiba szorzatai voltak (azaz 1,6) a MAR feltételezések szerinti fő kimeneti összehasonlításhoz. Eredményeink robusztusságának értékeléséhez a MAR-tól való eltérés különböző fokozatait vettük figyelembe, 10*SE és -8*SE közötti plauzibilis értékeket feltételezve.