A savérzékelő ioncsatornák (ASIC) feszültségfüggetlen kationcsatornák, amelyek érzékelik az extracelluláris pH csökkenését. Az ASIC-ok diszregulációja számos patológia hátterében áll. Különösen érdekes az ASIC3, amelyet a sav indukálta fájdalom kulcsfontosságú érzékelőjeként ismernek el, és amely fontos szerepet játszik a gyulladásos állapotokból, például a reumatoid artritiszből eredő fájdalom kialakulásában. Így az új ASIC3-modulátorok azonosítása és annak mechanisztikus megértése, hogy ezek a vegyületek hogyan modulálják az ASIC3-at, fontos lehet olyan új stratégiák kifejlesztése szempontjából, amelyek ellensúlyozzák a gyulladásban a diszregulált ASIC3-aktivitás káros hatásait. Itt új ASIC3-modulátorok azonosításáról számolunk be, amelyek az ASIC3 agonistán, a 2-guanidin-4-metilkinazolinon (GMQ) alapulnak. Az élelmiszer- és gyógyszerhatóság (FDA) által jóváhagyott gyógyszerek GMQ által irányított in silico szűrése révén 5 vegyületet választottunk ki és vizsgáltuk a patkány ASIC3 (rASIC3) modulációját teljes sejtes patch-clamp elektrofiziológia segítségével. A kiválasztott gyógyszerek közül a guanabenz (GBZ), egy α2-adrenoceptor-agonista, a GMQ-hoz hasonló hatást fejtett ki a rASIC3-ra, fiziológiás pH-n (pH 7,4) aktiválta a csatornát, és erősítette a válaszát enyhe savas (pH 7) ingerekre. A Sephin1, egy olyan GBZ-származék, amely nem rendelkezik α2-adrenoceptor-aktivitással, a stressz-indukált fehérje-foszfatáz 1 (PPP1R15A) egyik szabályozó alegységének szelektív gátlójaként javasolták, amely ígéretes terápiás potenciállal rendelkezik a szklerózis multiplex kezelésében. Ugyanakkor azt találtuk, hogy a GBZ-hez hasonlóan a sephin1 is aktiválja a rASIC3-at pH 7,4-nél, és potenciálja a savas stimulációra (pH 7) adott válaszát, azaz a sephin1 a rASIC3 új modulátora. Továbbá a dokkolási kísérletek azt mutatták, hogy a GMQ-hoz hasonlóan a GBZ és a sephin1 valószínűleg kölcsönhatásba lép a rASIC3 nem-proton ligandum szenzor doménjével. Összességében ezek az adatok bizonyítják a számításos elemzés hasznosságát az új ASIC3 modulátorok azonosítására, amelyek elektrofiziológiai elemzéssel validálhatók, és jobb vegyületek kifejlesztéséhez vezethetnek az ASIC3 célzott kezelésére a gyulladásos állapotok kezelésében.