Figyelmeztetések és óvintézkedések
Arteriális okklúziós események (AOE): AOE-k, köztük halálos kimenetelűek is előfordultak azoknál a betegeknél, akik az OPTIC és a PACE során ICLUSIG-ot kaptak. Ezek között voltak kardiovaszkuláris, cerebrovaszkuláris és perifériás érrendszeri események. Az AOE-k előfordulása az OPTIC-ben (45 mg → 15 mg) 94 beteg 13%-a volt; 5%-nál 3. vagy 4. fokozatú volt. A PACE-ben az AOE-k előfordulása 449 beteg 26%-a volt; 14%-uknál 3. vagy 4. fokozatú volt. Az OPTIC-ben a betegek 2,1%-ánál, a PACE-ben a betegek 2%-ánál fordult elő halálos kimenetelű AOE. A PACE-ben néhány betegnél ismétlődő vagy több helyen előforduló érelzáródást tapasztaltak. Kardiovaszkuláris kockázati tényezőkkel rendelkező és nem rendelkező betegek, beleértve az 50 éves vagy annál fiatalabb betegeket is, tapasztalták ezeket az eseményeket. A PACE-ben megfigyelt leggyakoribb rizikófaktorok a magas vérnyomás, a hiperkoleszterinémia és a nem iszkémiás szívbetegség voltak. Az OPTIC-ben és a PACE-ben az AOE-k az életkor növekedésével gyakoribbak voltak.
Az OPTIC-ben kizárták a nem kontrollált magas vérnyomásban vagy cukorbetegségben szenvedő betegeket és a klinikailag jelentős, nem kontrollált vagy aktív kardiovaszkuláris betegségben szenvedő betegeket. A PACE-ben kizárták a kontrollálatlan hipertrigliceridémiában szenvedő betegeket, valamint az ICLUSIG első adagját megelőző 3 hónapon belül klinikailag jelentős vagy aktív kardiovaszkuláris betegségben szenvedő betegeket. Mérlegelje, hogy az ICLUSIG előnyei várhatóan meghaladják-e a kockázatokat.
Monitorozza az AOE-k bizonyítékát. Szakítsa meg, majd folytassa ugyanolyan vagy csökkentett dózissal, vagy hagyja abba az ICLUSIG-et a kiújulás/súlyosság alapján. Az ICLUSIG újraindítására vonatkozó döntés meghozatalához vegye figyelembe az előny-kockázat arányt.
Vénás tromboembóliás események (VTE): Súlyos vagy súlyos VTE-k fordultak elő ICLUSIG-et kapó betegeknél. A PACE-ben 449 beteg 6%-ánál fordult elő VTE, beleértve a súlyos vagy súlyos (3. vagy 4. fokozatú) VTE-ket a betegek 5,8%-ánál. A VTE-k közé tartozott a mélyvénás trombózis, a tüdőembólia, a felületes tromboflebitisz, a retinavéna elzáródása és a látásvesztéssel járó retinavéna-trombózis. Az előfordulási gyakoriság magasabb volt a Ph+ ALL-ben (32 betegből 9%) és a BP-CML-ben (62 betegből 10%) szenvedő betegeknél. Az OPTIC-ben 94 betegből egynél fordult elő VTE (1. fokozatú retinavéna elzáródás). Figyelje a VTE-re utaló jeleket. Megszakítani, majd ugyanolyan vagy csökkentett dózissal folytatni, vagy az ICLUSIG-t a kiújulás/súlyosság alapján abbahagyni.
Szívelégtelenség: Halálos, súlyos vagy súlyos szívelégtelenségi események fordultak elő ICLUSIG-et kapó betegeknél. A PACE-ben 449 betegből 9%-nál fordult elő szívelégtelenség; 7%-nál súlyos vagy súlyos (3-as vagy magasabb fokozatú) szívelégtelenség lépett fel. Az OPTIC-ben 94 beteg 12%-ánál fordult elő szívelégtelenség; 1,1%-nál fordult elő súlyos vagy súlyos (3. vagy 4. fokozatú) szívelégtelenség. A PACE-ben a leggyakrabban jelentett szívelégtelenségi események (≥2%) a pangásos szívelégtelenség (3,1%), a csökkent ejekciós frakció (2,9%) és a szívelégtelenség (2%) voltak. Az OPTIC-ben a leggyakrabban jelentett szívelégtelenségi események (egyenként >1 beteg) a bal kamrai hipertrófia (2,1%) és a BNP emelkedése (2,1%) voltak. Figyelje a betegeket a szívelégtelenségre utaló jelek vagy tünetek tekintetében, és kezelje a szívelégtelenséget a klinikai indikációnak megfelelően. Új vagy súlyosbodó szívelégtelenség esetén szakítsa meg, majd csökkentett dózissal folytassa, vagy hagyja abba az ICLUSIG alkalmazását.
Hepatotoxicitás: Az ICLUSIG hepatotoxicitást okozhat, beleértve a májelégtelenséget és a halált. Halálhoz vezető fulmináns májelégtelenség 3 betegnél fordult elő, ezek közül az egyik betegnél a májelégtelenség az ICLUSIG elkezdését követő 1 héten belül következett be. Ezek a halálos esetek BP-CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknél fordultak elő. Hepatotoxicitás az OPTIC-ben 94 beteg 25%-ánál és a PACE-ben 449 beteg 32%-ánál fordult elő. Az OPTIC-ben (94 betegből 6%) és a PACE-ben (449 betegből 13%) 3. vagy 4. fokozatú hepatotoxicitás fordult elő. A leggyakoribb hepatotoxikus események az ALT, AST, GGT, bilirubin és alkalikus foszfatáz emelkedése volt. A májfunkciós tesztek ellenőrzése a kezdéskor, majd legalább havonta vagy klinikai indikáció szerint. Megszakítani, majd csökkentett dózissal folytatni vagy abbahagyni az ICLUSIG-et a kiújulás/súlyosság alapján.
Hypertónia: Súlyos vagy súlyos magas vérnyomás, beleértve a hipertóniás krízist is, előfordult ICLUSIG-et kapó betegeknél. A betegek sürgős klinikai beavatkozást igényelhetnek a zavartsággal, fejfájással, mellkasi fájdalommal vagy légszomjjal járó magas vérnyomás miatt. Ellenőrizze a vérnyomást a kezdeti időpontban és klinikailag indokolt esetben, és kezelje a magas vérnyomást a klinikailag indokolt módon. Szakítsa meg, csökkentse az adagot vagy hagyja abba az ICLUSIG-et, ha a magas vérnyomás orvosilag nem kontrollálható. Jelentősen súlyosbodó, labilis vagy kezelésre rezisztens magas vérnyomás esetén szakítsa meg az ICLUSIG-et, és fontolja meg a veseartéria-szűkület vizsgálatát.
Pankreatitisz: Súlyos vagy súlyos hasnyálmirigy-gyulladás fordult elő olyan betegeknél, akik ICLUSIG-ot kaptak. A lipáz és az amiláz emelkedése is előfordult. Az esetek többségében, amelyek dózismódosításhoz vagy a kezelés abbahagyásához vezettek, a pancreatitis 2 héten belül megszűnt. A szérumlipázt az első 2 hónapban 2 hetente, majd ezt követően havonta vagy klinikai javallat szerint ellenőrizni kell. Fontolja meg a szérumlipáz további ellenőrzését olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében hasnyálmirigy-gyulladás vagy alkoholfogyasztás szerepel. Szakítsa meg, majd folytassa ugyanolyan vagy csökkentett adagban, vagy hagyja abba az ICLUSIG-et a súlyosságtól függően. Vizsgálja meg a pancreatitist, ha a lipáz emelkedését hasi tünetek kísérik.
Növekedett toxicitás újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben: Egy prospektív, randomizált klinikai vizsgálatban az újonnan diagnosztizált CP-CML-ben szenvedő betegek első vonalbeli kezelésében az ICLUSIG 45 mg napi egyszeri adagolása 2-szeresére növelte a súlyos mellékhatások kockázatát az imatinib 400 mg napi egyszeri adagolásához képest. A kezelés medián expozíciója kevesebb mint 6 hónap volt. A vizsgálatot biztonságossági okokból leállították. Arteriális és vénás trombózisok és elzáródások legalább kétszer olyan gyakran fordultak elő az ICLUSIG-karban, mint az imatinib-karban. Az imatinib-kezelt betegekhez képest az ICLUSIG-kezelt betegeknél gyakrabban fordult elő myeloszuppresszió, pancreatitis, hepatotoxicitás, szívelégtelenség, magas vérnyomás, valamint bőr- és bőr alatti szöveti rendellenességek. Az ICLUSIG nem javallott és nem ajánlott az újonnan diagnosztizált CP-CML-ben szenvedő betegek kezelésére.
Neuropathia: Perifériás és koponyaüregi neuropátia fordult elő az OPTIC és a PACE betegeinél. A PACE-ben ezen események közül néhány 3. vagy 4. fokozatú volt. Figyelje a betegeket a neuropátia tüneteire, mint például hipoesztézia, hiperesztézia, paresztézia, kellemetlen érzés, égő érzés, neuropátiás fájdalom vagy gyengeség. Szakítsa meg, majd folytassa ugyanolyan vagy csökkentett dózissal, vagy hagyja abba az ICLUSIG alkalmazását a kiújulás/súlyosság alapján.
Szemtoxicitás: ICLUSIG-gal kezelt betegeknél előfordult vaksághoz vagy homályos látáshoz vezető súlyos vagy súlyos szemtoxicitás. Az OPTIC és a PACE során előforduló leggyakoribb szemtoxicitások a szemszárazság, a homályos látás és a szemfájdalom voltak. A retina toxicitásai közé tartozott az időskori makuladegeneráció, makulaödéma, retinavéna elzáródás, retinavérzés és üvegtesti floater. Végezzen átfogó szemvizsgálatot a kezdéskor és rendszeresen a kezelés alatt.
Vérzés: Halálos és súlyos vérzéses események fordultak elő ICLUSIG-et kapó betegeknél. A PACE-ben halálos kimenetelű vérzések, az OPTIC-ben és a PACE-ben pedig súlyos vérzések fordultak elő. A súlyos vérzéses események előfordulása magasabb volt az AP-CML, BP-CML és Ph+ ALL betegeknél. A leggyakrabban jelentett súlyos vérzések a gyomor-bélrendszeri vérzés és a szubdurális hematóma voltak. Az események gyakran fordultak elő 4. fokozatú trombocitopéniában szenvedő betegeknél. Figyelje a vérzéseket, és kezelje a betegeket a klinikai indikációnak megfelelően. Szakítsa meg, majd folytassa ugyanolyan vagy csökkentett dózissal vagy hagyja abba az ICLUSIG-et a kiújulás/súlyosság alapján.
Folyadékvisszatartás: Az ICLUSIG-et kapó betegeknél halálos és súlyos folyadékvisszatartási események fordultak elő. A PACE-ben egy esetben az agyödéma halálos kimenetelű volt, és a súlyos események közé tartozott a mellhártyagyulladás, a szívburokgyulladás és az angioödéma. Figyelje a folyadékvisszatartást, és kezelje a betegeket a klinikai indikációnak megfelelően. Szakítsa meg, majd folytassa ugyanolyan vagy csökkentett adagban, vagy hagyja abba az ICLUSIG-et a kiújulás/súlyosság alapján.
Szívritmuszavarok: Szívritmuszavarok, beleértve a kamrai és pitvari ritmuszavarokat, az OPTIC és a PACE betegeknél fordultak elő. Néhány beteg esetében az események súlyosak vagy súlyosak voltak (3. vagy 4. fokozat), és kórházi kezeléshez vezettek. Figyelje a lassú szívritmusra utaló jeleket és tüneteket (ájulás, szédülés) vagy gyors szívritmust (mellkasi fájdalom, szívdobogás vagy szédülés), és kezelje a betegeket a klinikai indikációnak megfelelően. Szakítsa meg, majd folytassa ugyanolyan vagy csökkentett dózissal vagy hagyja abba az ICLUSIG-et a kiújulás/súlyosság alapján.
Myeloszuppresszió: Az OPTIC és a PACE betegeinél 3. vagy 4. fokozatú neutropenia, trombocitopénia és anémia fordult elő. A myeloszuppresszió előfordulása nagyobb volt az AP-CML, BP-CML és Ph+ ALL betegeknél, mint a CP-CML betegeknél. Az első 3 hónapban 2 hetente, majd havonta vagy klinikai javallat szerint teljes vérképet kell készíteni. Ha az ANC kevesebb, mint 1 x 109/L vagy a vérlemezkék kevesebb, mint 50 x 109/L, az ICLUSIG-et meg kell szakítani, amíg az ANC legalább 1,5 x 109/L és a vérlemezkék legalább 75 x 109/L, majd folytatni kell az azonos vagy csökkentett dózisban.
Tumorlízis-szindróma (TLS): Súlyos TLS-ről számoltak be ICLUSIG-kezelt betegeknél az OPTIC és a PACE során. Biztosítani kell a megfelelő hidratáltságot és kezelni kell a magas húgysavszintet az ICLUSIG megkezdése előtt.
Reversibilis hátsó leukoencefalopátia szindróma (RPLS): RPLS (más néven poszterior reverzibilis enkefalopátia szindróma) kialakulásáról számoltak be olyan betegeknél, akik ICLUSIG-et kaptak. A neurológiai jelek és tünetek mellett magas vérnyomás is előfordulhat. A diagnózis felállítása az agy mágneses rezonanciás képalkotó vizsgálatának (MRI) alátámasztó leleteivel történik. Az ICLUSIG-et a rendeződésig meg kell szakítani. Az ICLUSIG folytatásának biztonságossága a betegeknél az RPLS rendeződését követően nem ismert.
Károsodott sebgyógyulás és gyomor-bélrendszeri perforáció: Az ICLUSIG-et kapó betegeknél károsodott sebgyógyulás fordult elő. Választott műtét előtt legalább 1 héttel tartsa vissza az ICLUSIG-ot. Nagyobb műtétet követően legalább 2 hétig és a megfelelő sebgyógyulásig ne alkalmazza. A sebgyógyulási szövődmények megszűnése után az ICLUSIG újrakezdésének biztonságosságát nem állapították meg. Az ICLUSIG-ot kapó betegeknél gyomor-bélrendszeri perforáció vagy fisztula fordult elő. A gyomor-bélrendszeri perforációban szenvedő betegeknél véglegesen abba kell hagyni.
Embrio-magzati toxicitás: Hatásmechanizmusa és az állatkísérletekből származó eredmények alapján az ICLUSIG magzati károsodást okozhat, ha terhes nőnek adják. Az állati reprodukciós vizsgálatokban a káros fejlődési hatások alacsonyabb expozíció mellett jelentkeztek, mint a humán expozíció az ajánlott humán dózis mellett. Tájékoztassa a terhes nőket a magzatot érintő lehetséges kockázatról. Tanácsolja a reproduktív potenciállal rendelkező nőknek, hogy az ICLUSIG-gal történő kezelés alatt és az utolsó adagot követő 3 hétig alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást.