ADVERTENCIAS

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PRECAUCIONES

Diarrea

La diarrea ha provocado deshidratación con o sin deterioro renal a lo largo de la experiencia clínica; algunos casos fueron mortales. Se produjo diarrea de grado 3-4 en 697 (16%) de los 4257 pacientes que recibieron GILOTRIF en 44 ensayos clínicos. En LUX-Lung 3, la diarrea se produjo en el 96% de los pacientes tratados con GILOTRIF (n=229), de los cuales el 15% fueron de grado 3 y se produjeron en las primeras 6 semanas. El deterioro renal como consecuencia de la diarrea se produjo en el 6% de los pacientes tratados con GILOTRIF, de los cuales el 1,3% fueron de Grado 3. En LUX-Lung 8, la diarrea se produjo en el 75% de los pacientes tratados con GILOTRIF (n=392), de los cuales el 10% fueron de grado 3 y el 0,8% de grado 4. En el 7% de los pacientes tratados con GILOTRIF se produjo un deterioro renal como consecuencia de la diarrea, de los cuales el 2% fueron de Grado 3.

Para los pacientes que desarrollen una diarrea prolongada de Grado 2 que dure más de 48 horas o una diarrea mayor o igual al Grado 3, suspender GILOTRIF hasta que la diarrea se resuelva al Grado 1 o menos y reanudar GILOTRIF con la reducción de dosis adecuada . Proporcionar a los pacientes un agente antidiarreico (por ejemplo loperamida) para su autoadministración al inicio de la diarrea e instruya a los pacientes para que continúen con el tratamiento antidiarreico hasta que cesen las deposiciones blandas durante 12 horas.

Trastornos cutáneos bullosos y exfoliativos

Las reacciones cutáneas de grado 3, caracterizadas por lesiones cutáneas bullosas, ampollosas y exfoliativas, se produjeron en el 0,2% de los 4257 pacientes que recibieron GILOTRIF en los ensayos clínicos. En LUX-Lung 3, la incidencia global de reacciones cutáneas consistentes en erupción, eritema y erupción acneiforme fue del 90%, y la incidencia de reacciones cutáneas de Grado 3 fue del 16%. Además, la incidencia del síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar de grado 1-3 fue del 7%. En LUX-Lung 8, la incidencia global de reacciones cutáneas consistentes en erupción, eritema y erupción acneiforme fue del 70%, y la incidencia de reacciones cutáneas de Grado 3 fue del 7%. Además, la incidencia del síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar de Grado 1-3 fue del 1,5%.

Suspenda GILOTRIF en los pacientes que desarrollen lesiones cutáneas bullosas, ampollosas o exfoliantes que pongan en peligro su vida. Para los pacientes que desarrollen reacciones adversas cutáneas prolongadas de grado 2 que duren más de 7 días, reacciones cutáneas intolerables de grado 2 o reacciones cutáneas de grado 3, suspender GILOTRIF hasta que la reacción adversa se resuelva a grado 1 o menos y reanudar GILOTRIF con una reducción de la dosis adecuada.

Se han notificado casos posteriores a la comercialización consistentes en necrólisis epidérmica tóxica (TEN) y síndrome de Stevens Johnson (SJS) en pacientes que recibieron GILOTRIF. Los casos de reacciones cutáneas bullosas por RTE y SJS son el resultado de un mecanismo de toxicidad distinto y separado de las lesiones cutáneas bullosas secundarias a la acción farmacológica del medicamento sobre el receptor del factor de crecimiento epidérmico. Interrumpa la administración de GILOTRIF si se sospecha de RTE o SJS.

Enfermedad pulmonar intersticial

La enfermedad pulmonar intersticial o las reacciones adversas similares a la enfermedad pulmonar intersticial (por ejemplo, infiltración pulmonar, neumonitis, síndrome de dificultad respiratoria aguda o alveolitis alérgica) se produjeron en el 1,6% de los 4257 pacientes que recibieron GILOTRIF a lo largo de los ensayos clínicos; de ellos, el 0,4% fueron mortales. La incidencia de EPI pareció ser mayor en los pacientes asiáticos (2,3%; 38/1657) en comparación con los blancos (1,0%; 23/2241). En LUX-Lung 3, la incidencia de EPI de grado ≥3 fue del 1,3% y provocó la muerte del 1% de los pacientes tratados con GILOTRIF. En LUX-Lung 8, la incidencia de EPI de grado ≥3 fue del 0,9% y provocó la muerte del 0,8% de los pacientes tratados con GILOTRIF.

Suspender GILOTRIF durante la evaluación de pacientes con sospecha de EPI y suspender GILOTRIF en pacientes con EPI confirmada .

Toxicidad hepática

En 4257 pacientes que recibieron GILOTRIF a lo largo de los ensayos clínicos, el 9,7% presentó anomalías en las pruebas hepáticas, de las cuales el 0,2% fueron mortales. En LUX-Lung 3, se produjeron anomalías en las pruebas hepáticas de cualquier grado en el 17,5% de los pacientes tratados con GILOTRIF, de los cuales el 3,5% tuvo anomalías en las pruebas hepáticas de grado 3-4. En LUX-Lung 8, se produjeron anomalías en las pruebas hepáticas de cualquier grado en el 6% de los pacientes tratados con GILOTRIF, de los cuales el 0,2% tenía anomalías de grado 3-4 en las pruebas hepáticas.

Obtener pruebas hepáticas periódicas en los pacientes durante el tratamiento con GILOTRIF. Suspender GILOTRIF en pacientes que desarrollen un empeoramiento de la función hepática . En los pacientes que desarrollen un deterioro hepático grave mientras toman GILOTRIF, interrumpa el tratamiento.

Perforación gastrointestinal

Se han producido perforaciones gastrointestinales, incluyendo casos mortales, con GILOTRIF. Se ha notificado perforación gastrointestinal en el 0,2% de los pacientes tratados con GILOTRIF entre 3213 pacientes a través de 17 ensayos clínicos controlados aleatorios. Los pacientes que reciben corticosteroides, antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o agentes antiangiogénicos de forma concomitante, o los pacientes con edad avanzada o que tienen un historial subyacente de ulceración gastrointestinal, enfermedad diverticular subyacente o metástasis intestinales pueden tener un mayor riesgo de perforación.

Suspender de forma permanente GILOTRIF en los pacientes que desarrollan una perforación gastrointestinal .

Queratitis

La queratitis, caracterizada como inflamación ocular aguda o que empeora, lagrimeo, sensibilidad a la luz, visión borrosa, dolor ocular y/o ojo rojo se produjo en el 0,7% de los pacientes tratados con GILOTRIF entre 4257 pacientes a lo largo de los ensayos clínicos, de los cuales el 0,05% de los pacientes experimentaron queratitis de grado 3. En LUX-Lung 3 se notificó queratitis en el 2,2% de los pacientes, con un grado 3 en el 0,4%. En LUX-Lung 8, se notificó queratitis en el 0,3% de los pacientes; no hubo pacientes con queratitis de ≥Grado 3.

Suspender GILOTRIF durante la evaluación de los pacientes con sospecha de queratitis, y si se confirma el diagnóstico de queratitis ulcerosa, interrumpir o suspender GILOTRIF . Si se diagnostica queratitis, deben considerarse cuidadosamente los beneficios y los riesgos de continuar el tratamiento. GILOTRIF debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de queratitis, queratitis ulcerosa u ojo seco grave. El uso de lentes de contacto también es un factor de riesgo de queratitis y ulceración.

Toxicidad embriofetal

Basado en los hallazgos de estudios en animales y en su mecanismo de acción, GILOTRIF puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. La administración de afatinib a conejas embarazadas durante la organogénesis a exposiciones aproximadamente 0,2 veces la exposición en humanos a la dosis recomendada de 40 mg diarios dio lugar a embriotoxicidad y, en los conejos que mostraron toxicidad materna, a un aumento de los abortos en las últimas etapas de la gestación. Aconsejar a las mujeres embarazadas y a las mujeres con potencial reproductivo sobre el riesgo potencial para el feto. Aconseje a las mujeres con potencial reproductivo que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante al menos 2 semanas después de la última dosis de GILOTRIF.

Información de asesoramiento al paciente

Aconseje al paciente que lea el etiquetado aprobado por la FDA para el paciente (INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE).

Diarrea

Informe a los pacientes que la diarrea se produce en casi todos los pacientes que reciben GILOTRIF. Informe a los pacientes de que la diarrea puede provocar deshidratación y deterioro renal si no se trata. Aconseje a los pacientes que notifiquen a su médico si se desarrolla diarrea y que busquen atención médica rápidamente en caso de diarrea severa o persistente.

Trastornos de la piel exfoliativa y ampollosa

Aconseje a los pacientes que minimicen la exposición al sol con ropa protectora y el uso de protector solar mientras estén tomando GILOTRIF .

Enfermedad pulmonar intersticial

Aconsejar a los pacientes que informen inmediatamente de cualquier síntoma pulmonar nuevo o que empeore, o de cualquier combinación de los siguientes síntomas: dificultad para respirar o falta de aire, tos, fiebre .

Toxicidad hepática

Aconsejar a los pacientes que deberán someterse a un control de la función hepática periódicamente. Aconsejar a los pacientes que informen inmediatamente de cualquier síntoma de un problema hepático.

Perforación gastrointestinal

Informar a los pacientes de que GILOTRIF puede aumentar el riesgo de perforación gastrointestinal y que busquen atención médica inmediata en caso de dolor abdominal intenso.

Queratitis

Informar a los pacientes de que informen inmediatamente de los problemas oculares (por ejemplo, dolor ocular, hinchazón, enrojecimiento, visión borrosa u otros cambios en la visión).

Disfunción del ventrículo izquierdo

Aconsejar a los pacientes que se pongan en contacto inmediatamente con un profesional sanitario en caso de que se produzca cualquiera de los siguientes síntomas: aparición o empeoramiento de la falta de aire o intolerancia al ejercicio, tos, fatiga, hinchazón de tobillos/piernas, palpitaciones o aumento repentino de peso.

Instrucciones para tomar GILOTRIF

Aconseje a los pacientes que tomen GILOTRIF con el estómago vacío al menos 1 hora antes o 2 horas después de comer . Aconsejar a los pacientes que no tomen la dosis olvidada en las 12 horas siguientes a la siguiente.

Toxicidad embriofetal

Advertir a las mujeres embarazadas y a las mujeres con potencial reproductivo que GILOTRIF puede producir daño fetal. Aconsejar a las pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica si se sabe o se sospecha que están embarazadas. Aconsejar a las mujeres con potencial reproductivo que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con GILOTRIF y durante al menos 2 semanas después de la última dosis de GILOTRIF.

Lactancia

Aconsejar a las mujeres que no den el pecho durante el tratamiento con GILOTRIF y durante 2 semanas después de la última dosis de GILOTRIF.

Infertilidad

Avisar a las mujeres y a los varones con potencial reproductivo de la posibilidad de reducción de la fertilidad por GILOTRIF .

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con afatinib.

Se observó una respuesta marginal a afatinib en una única cepa de prueba de un ensayo de mutagenicidad bacteriana (Ames). No se identificó ningún potencial mutagénico o genotóxico en un ensayo de aberración cromosómica in vitro a concentraciones no citotóxicas, así como en el ensayo de micronúcleos en la médula ósea in vivo, en el ensayo Comet in vivo y en un estudio de mutación oral in vivo de 4 semanas en el ratón Muta™.

En un estudio de fertilidad específico, ratas macho y hembra recibieron afatinib diariamente por administración oral a dosis de 4, 6 u 8 mg/kg. En los machos a dosis de 6 mg/kg (aproximadamente igual a la exposición por AUC en pacientes a la dosis humana recomendada de 40 mg diarios) o superiores, se produjo un aumento de la incidencia de un recuento de espermatozoides bajo o nulo, aunque la fertilidad general no se vio afectada; las disminuciones en el recuento de espermatozoides se vieron respaldadas por los hallazgos de un aumento de la apoptosis en los testículos y la atrofia en las vesículas seminales y la próstata en los estudios toxicológicos generales. En las hembras con la dosis alta de 8 mg/kg (aproximadamente 0,63 veces la exposición por AUC en pacientes con la dosis humana recomendada de 40 mg diarios), se produjo una leve disminución del número de cuerpos lúteos junto con un leve aumento de la pérdida post-implantación debido a reabsorciones tempranas. En un estudio de toxicología general de 4 semanas, las ratas hembras presentaron disminuciones en el peso de los ovarios en todos los niveles de dosis; el peso de los órganos no se había recuperado completamente al final de un período de recuperación de 2 semanas.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Resumen de riesgos

En base a los hallazgos de los estudios en animales y su mecanismo de acción , GILOTRIF puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. No hay datos disponibles sobre el uso de GILOTRIF en mujeres embarazadas. La administración de afatinib a conejas embarazadas durante la organogénesis a una exposición aproximadamente 0,2 veces superior a la de los seres humanos a la dosis recomendada de 40 mg diarios dio lugar a embriotoxicidad y, en los conejos que mostraron toxicidad materna, a un aumento de los abortos en las últimas fases de la gestación (ver Datos). Aconsejar a la mujer embarazada sobre el riesgo potencial para el feto.

Se desconoce el riesgo de fondo de defectos congénitos mayores y de aborto para la población indicada. En la población general de Estados Unidos, el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos mayores y de aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2 al 4% y del 15 al 20%, respectivamente.

Datos

Datos en animales

En un estudio de desarrollo embriofetal en conejos, la administración de afatinib a animales preñados a dosis de 5 mg/kg (aproximadamente 0.2 veces la exposición por AUC a la dosis humana recomendada de 40 mg diarios) o superior durante el periodo de organogénesis causó un aumento de la pérdida post-implantación, y en los animales que mostraron toxicidad materna, el aborto en las últimas fases de la gestación. En el mismo estudio, en el nivel de dosis alto de 10 mg/kg (aproximadamente 0,7 veces la exposición por AUC a la dosis humana recomendada de 40 mg diarios), se produjo una reducción del peso fetal y un aumento de la incidencia de runas, así como variaciones viscerales y dérmicas. En un estudio de desarrollo embrionario-fetal en ratas, se produjeron alteraciones esqueléticas consistentes en osificaciones incompletas o retardadas y reducción del peso fetal a una dosis de 16 mg/kg (aproximadamente el doble de la exposición basada en el AUC a la dosis humana recomendada de 40 mg diarios).

Lactancia

Resumen de riesgos

No hay datos sobre la presencia de afatinib en la leche humana ni sobre sus efectos en el lactante o en la producción de leche. Afatinib estuvo presente en la leche de ratas lactantes (ver Datos). Debido a la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas graves en los lactantes a causa de GILOTRIF, se aconseja a las mujeres que no den el pecho durante el tratamiento con GILOTRIF y durante 2 semanas después de la última dosis.

Datos

Afatinib estuvo presente en la leche de ratas lactantes en concentraciones 80 y 150 veces superiores a las encontradas en el plasma a 1 y 6 horas después de la administración.

Mujeres y varones con potencial reproductivo

Contracepción

Mujeres

GILOTRIF puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Aconseje a las mujeres con potencial reproductivo que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con GILOTRIF y durante al menos 2 semanas después de la última dosis de GILOTRIF.

Infertilidad

Basado en los resultados de un estudio de fertilidad en animales, GILOTRIF puede reducir la fertilidad en hembras y machos con potencial reproductivo. No se sabe si los efectos sobre la fertilidad son reversibles.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de GILOTRIF en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

LUX-Lung 3 no incluyó un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de forma diferente a los sujetos más jóvenes.

En LUX-Lung 8, el 53% de los 398 pacientes aleatorizados para recibir afatinib tenían 65 años o más y el 11% tenían 75 años o más. En un análisis exploratorio de subgrupos de LUX-Lung 8, el cociente de riesgos para la supervivencia global (SG) en pacientes menores de 65 años fue de 0,68 (IC 95%: 0,55, 0,85) y en pacientes de 65 años o más fue de 0,95 (IC 95%: 0,76, 1,19). No se observaron diferencias globales en la seguridad entre los pacientes de 65 años o más y los pacientes más jóvenes.

Deterioro renal

Los pacientes con deterioro renal grave tienen una mayor exposición a afatinib que los pacientes con función renal normal. Administrar GILOTRIF a una dosis inicial de 30 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia renal grave (TFGe de 15 a 29 mL/min /1,73 m2 según la fórmula de Modificación de la Dieta en la Enfermedad Renal) . No es necesario ajustar la dosis inicial de GILOTRIF en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (TFGe de 30 a 89 mL/min /1,73 m2). GILOTRIF no se ha estudiado en pacientes con TFGe <15 mL/min/1,73 m2 o en diálisis.

Deterioro hepático

GILOTRIF no se ha estudiado en pacientes con deterioro hepático grave (Child Pugh C). No es necesario ajustar la dosis inicial de GILOTRIF en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A) o moderada (Child Pugh B). Vigilar estrechamente a los pacientes con insuficiencia hepática grave y ajustar la dosis de GILOTRIF si no lo toleran.