La transition épithéliale-mésenchymateuse (TEM) est une série orchestrée d’événements dans lesquels les interactions cellule-cellule et cellule-matrice extracellulaire (MEC) sont modifiées pour libérer les cellules épithéliales du tissu environnant, le cytosquelette est réorganisé pour conférer la capacité de se déplacer à travers une MEC tridimensionnelle, et un nouveau programme transcriptionnel est induit pour maintenir le phénotype mésenchymateux. Essentielle pour le développement embryonnaire, l’EMT est néanmoins potentiellement destructrice si elle est dérégulée, et il devient de plus en plus clair qu’une utilisation inappropriée des mécanismes de l’EMT est une composante intégrale de la progression de nombreuses tumeurs des tissus épithéliaux.⇓

L’intégrité structurelle est une propriété clé des tissus épithéliaux : les épithéliums externes servent de barrières protectrices contre les dangers environnementaux, et les épithéliums internes créent des sous-domaines définis et physiologiquement contrôlés dans l’organisme. La structure épithéliale est maintenue par des interactions cellule-cellule. Celles-ci impliquent des jonctions serrées, des jonctions d’adhérence basées sur la cadhérine qui sont connectées au cytosquelette d’actine, des jonctions lacunaires qui permettent des interactions chimiques directes entre les cellules voisines, des desmosomes connectés au cytosquelette des filaments intermédiaires et des interactions cellule-ECM médiées par les intégrines et d’autres molécules. Les contacts cellule-cellule et cellule-ECM définissent également la polarité du tissu (Yeaman et al., 1999), qui permet des fonctions différentes pour les surfaces apicale et basale. En revanche, de nombreuses cellules mésenchymateuses existent en grande partie sans contacts cellule-cellule directs ni polarité cellulaire définie, et présentent des interactions cellule-ECM et des structures cytosquelettiques distinctes. Les cellules mésenchymateuses peuvent contribuer à l’ECM en synthétisant et en organisant de nouveaux composants et en remodelant l’ECM par la production de métalloprotéinases (MMP) dégradant la matrice. Les cellules mésenchymateuses sont également des sources abondantes de protéines de signalisation qui agissent sur les cellules épithéliales, notamment les facteurs de croissance des familles épidermique (EGF), heptocytaire (HGF) et fibroblastique (FGF), ainsi que le facteur de croissance transformant β (TGFβ).

L’induction de l’EMT semble être hautement spécifique du tissu et du type cellulaire (Thiery, 2003), car les facteurs qui induisent l’EMT dans certaines circonstances peuvent avoir des effets tout à fait différents dans d’autres (Janda et al…, 2002). Certaines des voies de transduction du signal cytoplasmique sont assez bien définies – par exemple, l’activation et la translocation nucléaire des protéines SMAD suite à l’association du TGFβ avec ses récepteurs de surface cellulaire (Shi et Massague, 2003). Dans d’autres cas, l’activation de l’EMT implique des signaux plus pléiotropiques, comme dans le cas des espèces réactives de l’oxygène (ROS) produites en réponse à l’exposition aux métalloprotéinases de la matrice (MMP) (Radisky et al., 2005). Les ROS peuvent influencer un certain nombre de voies de signalisation (Finkel, 2003 ; Hussain et al., 2003), et peuvent également induire directement la TEM (Mori et al., 2004). Les inducteurs de la TEM peuvent modifier directement la structure du cytosquelette et entraîner la rupture des interactions cellule-cellule et cellule-ECM (Janda et al., 2002 ; Ozdamar et al., 2005), mais une composante importante de la voie de la TEM implique l’activation de facteurs de transcription clés (Huber et al., 2004 ; Nieto, 2002 ; Peinado et al., 2003). Un grand nombre des gènes sensibles à l’EMT activés par ces facteurs de transcription codent pour des protéines impliquées dans l’induction de l’EMT, et créent ainsi des boucles de rétroaction qui peuvent contribuer à maintenir le phénotype mésenchymateux.

L’EMT joue un rôle dans de nombreuses étapes du développement, notamment la gastrulation, au cours de laquelle l’épithélium embryonnaire donne naissance au mésoderme, et dans la délamination de la crête neurale, qui produit une population de cellules très mobiles qui migrent vers de nombreux tissus différents et y sont incorporées (Nieto, 2001 ; Shook et Keller, 2003). Après avoir migré vers leurs destinations cibles, les cellules peuvent revenir à leur phénotype épithélial d’origine par un processus connu sous le nom de transition mésenchymateuse-épithéliale (MET). Des études ont révélé que la morphologie des tissus joue un rôle dans l’induction de la TEM développementale (Shook et Keller, 2003). Dans certains cas, les cellules épithéliales sont situées à l’endroit où elles subissent la TEM. Dans d’autres, des zones d’épithélium sont réarrangées avant de se détacher des cellules environnantes et d’acquérir la capacité de percer la membrane basale.

L’induction de l’EMT peut compromettre l’intégrité mécanique et physiologique du tissu, et une induction inappropriée de ce processus peut avoir des conséquences désastreuses. Une inflammation chronique ou des conditions qui favorisent une perturbation durable des tissus peuvent stimuler la fibrose, une condition dans laquelle un excès d’EMT compromet l’intégrité des tissus et la fonction de l’organe (Iwano et al., 2002 ; Kalluri et Neilson, 2003). De plus, la propriété qui définit les cellules qui subissent l’EMT – la capacité de se séparer des cellules voisines et de pénétrer dans et à travers les tissus environnants – est particulièrement dangereuse lorsqu’elle est acquise par des cellules tumorales, et les processus d’EMT identifiés dans les études de développement s’avèrent maintenant être impliqués dans les étapes clés de la métastase tumorale (Kang et Massague, 2004 ; Yang et al., 2004). L’EMT agit également dans la progression tumorale en fournissant une résistance accrue aux agents apoptotiques (Maestro et al., 1999 ; Vega et al., 2004), et en produisant des tissus de soutien qui renforcent la malignité de la tumeur centrale (Petersen et al…, 2003).

Bien que l’on ait beaucoup appris sur les facteurs extracellulaires individuels et les voies qu’ils induisent et qui régulent la TEM, on sait très peu de choses sur la façon dont ces facteurs sont intégrés les uns aux autres dans le contexte tissulaire, et les mécanismes impliqués dans la TEM sont encore moins bien compris. L’intégration des données obtenues à partir des études de développement avec les informations détaillées obtenues à partir des essais de culture, un processus déjà en cours, fournira des informations clés sur ces questions.