DISCUSSION
Notre constatation antérieure d’une prévalence élevée de sensibilité au gluten chez les patients présentant une maladie neurologique autrement inexpliquée14 (en particulier l’ataxie et la neuropathie périphérique) a donné lieu à un débat sur la question de savoir si la maladie neurologique est associée à une sensibilité au gluten, plutôt que d’en être une manifestation. Les preuves que l’ataxie au gluten est une manifestation de la sensibilité au gluten sont désormais substantielles et analogues à l’exemple de la dermatite herpétiforme, d’où il ressort que l’intestin n’est pas le seul protagoniste de cette maladie. La dermatite herpétiforme est décrite comme une dermatopathie sensible au gluten, déclenchée et perpétuée par le gluten, et qui répond donc à un régime sans gluten. La majorité mais pas tous les patients atteints de dermatite herpétiforme ont une entéropathie sur la biopsie duodénale, pourtant, contrairement à la maladie cœliaque, les symptômes gastro-intestinaux sont rarement la caractéristique de présentation.
Les données neuropathologiques des patients atteints d’ataxie au gluten confirment que l’inflammation est une caractéristique proéminente dans la pathogenèse de cette condition, en accord avec le modèle d’une maladie à médiation immunitaire. La présence d’anticorps antigliadine circulants (qui définissent l’ataxie du gluten) n’est pas une découverte non spécifique car elle s’accompagne d’une forte association HLA similaire à celle observée chez les patients atteints de la maladie cœliaque (DQ2).2
D’autres preuves convaincantes d’une pathogenèse immunitaire proviennent d’une recherche montrant la présence d’anticorps circulants des cellules de Purkinje dans le sérum des patients atteints d’ataxie du gluten15. Cette même recherche a montré que les anticorps antigliadine réagissent de manière croisée avec les cellules de Purkinje, ce qui suggère le partage d’épitopes communs entre les protéines de gliadine et les cellules de Purkinje.
Dans cet article, nous rapportons une amélioration de l’ataxie associée à l’adhésion à un régime sans gluten. Cela confirme notre affirmation selon laquelle l’ataxie liée au gluten est une autre manifestation de la sensibilité au gluten, et pas seulement une association avec celle-ci. De plus, la constatation d’une amélioration de l’ataxie chez les patients sans entéropathie suggère que d’autres manifestations spécifiques à un organe peuvent être déclenchées et perpétuées par l’ingestion de gluten en l’absence d’entéropathie.
La conception de cette étude a posé des défis considérables. Le lancement de cette étude en 1996 a fait suite à l’identification et à la description de l’ataxie du gluten par notre groupe.1 A l’époque, les informations sur la prévalence de ce trouble étaient limitées. En outre, la prévalence d’une entéropathie chez les patients atteints d’ataxie du gluten n’était pas claire non plus. La randomisation des patients atteints d’ataxie du gluten pour les traiter ou non avec un régime sans gluten aurait nécessité l’exclusion des patients atteints d’une entéropathie ou ayant développé des symptômes ou des preuves pathologiques d’une entéropathie pendant l’étude. En outre, si les patients étaient affectés au groupe témoin, ils éviteraient inévitablement les régimes riches en gluten (par exemple, le pain et les pâtes) malgré les conseils contraires (observation non publiée). Cela diluerait encore davantage les éventuelles différences de réponse entre les deux groupes. D’un point de vue clinique – à la fois neurologique et gastro-intestinal – nous n’avons pas été en mesure de distinguer les patients atteints d’ataxie au gluten avec ou sans entéropathie, les symptômes gastro-intestinaux étant peu visibles. Conformément à la préférence des patients, nous avons donc conçu une étude de cohorte pragmatique dans laquelle tous les patients atteints d’ataxie du gluten se sont vu proposer un régime sans gluten. Nous avons comparé la réponse neurologique chez ceux qui ont adhéré au régime et ceux qui l’ont refusé, en estimant la conformité au régime au moyen des titres d’anticorps antigliadine.
Une telle conception d’étude peut être associée à un biais – par exemple, les patients peuvent être plus susceptibles de renoncer au régime s’ils ne voient aucune amélioration immédiate de leurs symptômes. Cependant, nous avons insisté auprès des patients sur le fait que l’amélioration, si tant est qu’il y en ait une, avec le régime était susceptible d’être lente et de prendre plusieurs mois. Les groupes étaient bien appariés pour la gravité et le type de syptôme.
Une source supplémentaire de biais était qu’un investigateur entreprenait toutes les évaluations cliniques et n’était pas en aveugle de l’état du traitement des patients. Ce biais a été minimisé autant que possible par l’utilisation d’échelles objectives d’ataxie et par le fait qu’il est resté aveugle aux résultats de l’estimation des anticorps antigliadine et aux résultats de l’évaluation de l’ataxie de base lorsque les tests ont été entrepris à un an.
L’évaluation neurophysiologique de la fonction des nerfs périphériques chez les patients atteints d’ataxie au gluten et de neuropathie périphérique a également montré une amélioration, soutenant notre affirmation que l’amélioration dans le groupe adhérant au régime sans gluten était réelle.16 La constatation neuropathologique de la perte de cellules de Purkinje chez les patients atteints d’ataxie due au gluten nous amène à penser qu’une intervention entraînerait probablement une stabilisation plutôt qu’une amélioration de l’ataxie. Le fait que cela n’ait pas été le cas et que l’ataxie se soit améliorée dans le groupe traité est quelque peu surprenant. L’amélioration s’est produite indépendamment de la durée de l’ataxie, bien que certains patients avec une durée d’ataxie plus courte soient revenus à la normale. Les résultats suggèrent qu’avant la perte des cellules de Purkinje, il existe un processus réversible, peut-être lié à une inflammation active causant un dysfonctionnement cérébelleux. Une telle inflammation a été décrite à l’autopsie chez des patients atteints d’ataxie du gluten1. Ceci est analogue à d’autres maladies cérébelleuses inflammatoires telles que la dégénérescence cérébelleuse paranéoplasique, où l’élimination du cancer peut entraîner un gain de fonction, et la cérébellite postvirale, où la récupération spontanée est la règle.
L’un des patients atteints d’ataxie au gluten dans le groupe témoin qui avait une biopsie duodénale normale a ensuite développé une légère anémie et une sérologie positive pour les anticorps antiendomysium et transglutaminase, suggérant une entéropathie. Cela implique que les patients souffrant d’ataxie au gluten sans entéropathie pourraient bien être atteints d’une maladie cœliaque latente.17 Un autre patient du groupe témoin, qui souffrait d’ataxie depuis 22 ans, est récemment décédé d’un lymphome de haut grade, une complication bien connue de l’entéropathie sensible au gluten non traitée. La biopsie duodénale qu’il avait subie avant de s’inscrire à l’étude n’avait révélé aucun signe d’entéropathie. Un troisième patient du groupe témoin a développé une atrophie cérébelleuse dans les 15 mois suivant l’apparition de son ataxie. Ces observations posent de sérieuses questions éthiques concernant la randomisation des patients atteints d’ataxie au gluten vers l’absence d’intervention.
Les gastro-entérologues et les neurologues doivent être conscients du spectre de la sensibilité au gluten avec ses nombreuses manifestations diverses.18 La croyance erronée que la sensibilité au gluten est exclusivement une maladie de l’intestin est préjudiciable aux patients présentant des manifestations neurologiques, car l’absence de symptômes ou de preuves histologiques d’entéropathie les empêche parfois de recevoir un traitement avec un régime sans gluten. On pourrait soutenir qu’il n’est plus nécessaire de pratiquer une biopsie de l’intestin grêle chez les patients présentant une ataxie au gluten ou une dermatite herpétiforme, étant donné qu’un régime sans gluten devrait être recommandé indépendamment de l’état de l’intestin. Alternativement, étant donné la diversité de l’implication des organes dans cette maladie, la caractérisation précise de chaque groupe (avec des biopsies de l’intestin grêle) peut aider à la compréhension de la physiopathologie et du degré de chevauchement des maladies liées au gluten.
Conclusions
Le régime sans gluten semble être un traitement efficace pour l’ataxie du gluten. Il est cependant impératif d’entreprendre une surveillance étroite avec l’utilisation d’anticorps antigliadine et une révision diététique pour assurer une adhésion stricte au régime. Un traitement immunitaire avec des immunosuppresseurs et des immunoglobulines intraveineuses ne doit être envisagé que si un régime sans gluten strict pendant au moins un an n’a entraîné aucune amélioration de l’ataxie ou si l’ataxie est rapidement progressive. Le diagnostic de l’ataxie au gluten est vital, car c’est l’une des très rares causes traitables de l’ataxie sporadique.