Le syndrome de Prader-Willi (SPW) est une maladie génétique causée par la perte d’expression de gènes d’origine paternelle dans la région 15q11-q13 du chromosome 15. Les principales caractéristiques du syndrome sont les suivantes : hypotonie néonatale, problèmes d’alimentation pendant la petite enfance, faciès caractéristique, déficience intellectuelle, modifications du comportement, déficit en GH, hypogonadisme et hyperphagie. L’hyperphagie entraîne le développement de l’obésité à un âge précoce, qui, avec ses complications, est la principale cause de morbidité et de mortalité dans le SPW.1

Le SPW est la principale cause génétique d’obésité. Malgré cela, il s’agit d’une maladie rare, avec une incidence d’environ 1:10 000-1:30 000 de la population.1 Elle pourrait donc être reléguée dans le groupe des maladies rares, cherchant à éveiller l’intérêt de quelques personnes. Il s’agit pourtant d’un modèle d’obésité extrême dont la principale caractéristique est l’hyperphagie, et qui constitue donc un excellent modèle pour étudier les mécanismes complexes de régulation de l’appétit.

Deux stades nutritionnels différents ont traditionnellement été rapportés chez les enfants atteints du SPW : un premier stade pendant la petite enfance marqué par des difficultés d’alimentation et de croissance, et un second stade où l’hyperphagie débute et conduit au développement de l’obésité. Le processus est cependant plus complexe qu’il n’y paraît, et jusqu’à sept phases différentes ont été rapportées ces dernières années.2 Parmi celles-ci, il faut noter que, contrairement à ce qu’il pourrait sembler, la prise de poids précède l’hyperphagie, et commence donc avant que l’apport calorique n’augmente.

En outre, chez les sujets atteints du SPW, par rapport aux témoins obèses et sains, la vitesse d’ingestion est continue et constante, sans décélération, de sorte que la prise alimentaire dure plus longtemps. Ils finissent de manger plus tard et ont de nouveau faim plus tôt. La clé semble être le manque de satiété, plutôt qu’un excès d’appétit.3

En ce qui concerne les signaux périphériques régulant la satiété, divers peptides et hormones ont été étudiés au cours des dernières décennies chez les patients atteints du SPW, adultes et enfants, à la fois à jeun et en conditions postprandiales. Aucun d’entre eux ne peut expliquer à lui seul l’hyperphagie, mais il est probable que plusieurs d’entre eux jouent un rôle dans son développement. Par exemple, il n’a pas été démontré que la normalisation des taux élevés de ghréline, une hormone orexigène, signalée dans le SPW par un traitement à la somatostatine, diminue la prise alimentaire chez ces patients.4 De même, bien que les taux à jeun et postprandiaux de polypeptide pancréatique (un peptide anorexigène) soient faibles chez les sujets atteints du SPW, le résultat de la perfusion de ce peptide est controversé5.

En ce qui concerne d’autres peptides intestinaux ayant une action anorexigène tels que le GLP-1 et la cholécystokinine, aucune différence n’a été trouvée entre les sujets atteints du SPW et les témoins.6 La relation entre le SPW et d’autres peptides anorexigènes tels que le peptide YY, le polypeptide pancréatique ou l’amyline est également complexe. Certaines études ont pu mettre en évidence une diminution des taux de peptide YY à jeun et une réponse postprandiale tronquée qui pourraient contribuer à l’absence de satiété et pourraient également être liées à l’absence de diminution de la ghréline.7 A ce jour, les taux d’amyline chez les enfants atteints du SPW n’ont été testés que dans le cadre d’une seule étude,8 qui a signalé de faibles taux après l’ingestion par rapport aux témoins obèses, ce qui pourrait contribuer à l’absence de satiété. Enfin, les niveaux de facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) chez les enfants atteints du syndrome de Prader-Willi ont été rapportés dans une seule étude.9 Le BDNF, une neurotrophine impliquée dans le développement et la plasticité neuronale, a été impliqué dans le contrôle de l’appétit par l’inhibition des hormones orexigènes dans le noyau arqué hypothalamique. Dans l’étude susmentionnée, de faibles taux de BDNF à jeun ont été observés chez les enfants atteints du SPW par rapport aux témoins obèses et sains.

Au niveau central, des études post-mortem ont noté une diminution du nombre et du volume des neurones sécrétant de l’ocytocine (qui jouent un rôle anorexigène) dans le noyau paraventriculaire hypothalamique chez les sujets atteints du SPW par rapport aux sujets sains10. Aucune modification n’a été constatée au niveau des autres neuropeptides et récepteurs étudiés, tels que les neurones NPY/AGRP ou POMC/CART. Des études de neuro-imagerie ont également montré des différences dans la hauteur de l’adénohypophyse chez les patients atteints du SPW par rapport aux sujets sains, une absence radiographique de l’hypophyse postérieure ou d’autres modifications hypophysaires.11

Ces dernières années, la neuro-imagerie fonctionnelle utilisant des techniques telles que la TEP et l’IRM a ouvert de nouvelles possibilités pour étudier les régions du cerveau impliquées dans le contrôle de l’appétit. Ainsi, un manque d’activation des zones liées à la satiété après l’ingestion a été suggéré chez les sujets atteints du SPW, ainsi qu’une activation accrue des zones liées à la faim et à la motivation (hippocampe et cortex orbitofrontal) lors de la visualisation d’aliments hypercaloriques par rapport aux aliments hypocaloriques12. Il semble que l’activation de ces zones dans le SPW ne soit pas seulement anormale en réponse à des stimuli alimentaires ou dans l’état postprandial, mais aussi dans l’état basal, dans lequel une connectivité altérée entre les régions cérébrales impliquées dans la prise alimentaire et la récompense a été rapportée.

Comme indiqué précédemment, aucun de ces mécanismes ne peut expliquer à lui seul l’hyperphagie dans le SPW. L’hyperphagie reflète probablement le dysfonctionnement de multiples systèmes d’inhibition de l’appétit et de contrôle de la satiété. Dans les années à venir, des données supplémentaires devraient être disponibles sur les signaux périphériques impliqués dans le contrôle de l’appétit, en particulier ceux pour lesquels moins d’informations sont actuellement disponibles, ainsi que des informations supplémentaires sur les réseaux cérébraux impliqués dans le processus provenant d’études de neuroimagerie fonctionnelle. Ainsi, bien qu’un nombre croissant de pièces du puzzle soient connues, il en reste probablement encore beaucoup à découvrir et, plus important encore, les mécanismes qui les relient devraient être trouvés.