Syndrome de Costello

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Qu’est-ce que le syndrome de Costello ?

Le syndrome de Costello est une maladie génétique rare dans laquelle les individus affectés ont une apparence faciale distincte, des cheveux bouclés, une peau lâche, des anomalies cardiaques et un retard cognitif.

Le syndrome de Costello est également connu sous le nom de syndrome faciocutanéosquelettique.

Qu’est-ce qui cause le syndrome de Costello ?

Le syndrome de Costello est une RASopathie. il résulte d’une mutation germinale hétérozygote d’origine paternelle du gène HRAS présent sur le chromosome 11p15.5. Les mutations sont limitées à un spectre étroit sur le résidu p.Gly12Ser de HRAS. HRAS contrôle normalement la différenciation et la fonction cellulaire.

  • Une mutation entraîne une hyperactivité incontrôlée de la voie de la protéine kinase activée par des agents mitogènes (MAPK) de RAS par manque de suppression normale par HRAS.
  • Cela conduit à la croissance de tumeurs bénignes et malignes.
  • Une variation phénotypique peut être observée en raison d’autres facteurs modificateurs.
  • Des mutations germinales sont observées chez la plupart des individus atteints du syndrome de Costello, tandis que les mutations somatiques avec une perte d’hétérozygotie sont associées à des tumeurs malignes.

Le syndrome de Costello résulte généralement d’une mutation de novo, il n’y a donc pas d’antécédents familiaux du trouble. Les hommes et les femmes sont affectés de manière égale.

Génétique du syndrome de Costello

*Crédit : Genetics 4 Medics.

Quelles sont les caractéristiques cliniques du syndrome de Costello ?

Les symptômes du syndrome de Costello évoluent sur une période de temps et un retard de développement est fréquent. Les principales caractéristiques cliniques sont :

  • Macrocéphalie (grosse tête) et macrosomie (gros corps) à la naissance
  • Particules faciales grossières
  • Hypoglycémie (faible taux de sucre dans le sang)
  • Défauts d’alimentation. et retard de croissance postnatale
  • Tachyarythmie inexpliquée (fréquence cardiaque élevée)
  • Hypotonie (faible tonus musculaire)
  • Voix rauque.

Les caractéristiques périnatales peuvent inclure :

  • Accouchement prématuré
  • Excès de liquide amniotique dans l’utérus (conduisant à des conditions telles que l’anasarque et le polyhydramnios)
  • Macrosomie avec épaississement nucal
  • . épaississement nucal
  • Des os longs courts et une posture anormale des mains
  • Des anomalies cardiaques et rénales sur un scanner prénatal
  • Tachyarythmie fœtale
  • Dysplasie lymphatique.

L’hyperpigmentation de la peau avec des plis profonds et une peau lâche sur les mains et les pieds doit faire suspecter cliniquement un syndrome de Costello pendant la petite enfance. D’autres caractéristiques qui peuvent apparaître tout au long de la vie du patient peuvent inclure :

  • Des traits faciaux caractéristiques :
    • Macrocéphalie avec un front haut
    • Rétrécissement bitemporal
    • Grande -oreilles en coupe et en rotation postérieure avec des lobes d’oreilles pliés
    • Une arête nasale plate avec des plis épicanthiques
    • Une mandibule carrée avec un menton pointu
    • Une langue proéminente
    • Des joues et des lèvres pleines avec une bouche large
  • Des traits caractéristiques des mains :
    • Hypermobiles avec déviation ulnaire
    • Doigts évasés avec extrémités spatulées
  • Problèmes orthopédiques :
    • Un cou court et une courbe du cou inversée (cyphose cervicale)
    • Des anomalies rachidiennes
    • Déformation de la poitrine avec asymétrie du sternum et de la cage thoracique
    • Laxité articulaire avec déformation positionnelle du pied
    • Tendon d’Achille tendu.
  • Modifications caractéristiques de la peau, des cheveux et des ongles (détaillées ci-dessous)
  • Stature courte
  • Macrocéphalie relative
  • Difficulté à manger
  • Déficience du développement .
Syndrome de Costello

Quelles sont les manifestations dermatologiques du syndrome de Costello ?

Les anomalies ectodermiques concernant la peau, les cheveux, les ongles et les modifications des muqueuses sont fréquentes et souvent distinctives.

La peau

Les principales manifestations dermatologiques du syndrome de Costello peuvent inclure :

  • Une peau douce et redondante sur le cou, les mains et les pieds
  • Une hyperkératose des paumes et des plantes, et callosités sur les aspects dorsaux des mains et des pieds
  • Peau lâche avec des plis palmaires et plantaires profonds
  • Plis distaux du bout des doigts avec pachydermatoglyphie et dermatoglyphes en pointillés (empreintes digitales) évoluant avec l’âge
  • Pachydermatoglyphie, observée cliniquement sous la forme d’un motif exagéré de crêtes sur les paumes et le bout des doigts et histologiquement sous la forme d’une hyperkératose épidermique marquée, d’une acanthose, d’une papillomatose et d’une hypergranulose
  • Papillomes périorificiels dans les zones périnasales, périorales et périanales ; ceux-ci peuvent également être observés sur le torse, les extrémités et les aisselles ; les papillomes apparaissant comme des étiquettes cutanées ou des nodules sessiles peuvent également être des verrues virales ou des kératoses et ceux-ci se manifestent généralement après la petite enfance
  • Pachydermatoglyphie, acanthosis nigricans malin et papillomatose cutanée floride survenant chez le même patient peuvent suggérer une dysrégulation du facteur de croissance transformant-alpha ou du facteur de croissance épidermique.

Ongles

Les anomalies unguéales dans le syndrome de Costello se manifestent par des ongles dystrophiques à croissance lente, triangulaires et fragiles, avec des stries longitudinales.

Cheveux

Les changements au niveau des cheveux dans le syndrome de Costello peuvent inclure :

  • Des cheveux qui peuvent être blonds ou pigmentés, mais dont le type diffère de celui des autres membres de la famille
  • Des cheveux fins et crépus avec des boucles serrées qui donnent un aspect de  » nuage de boucles  » crépu
  • Des sourcils épais et des cils inhabituellement longs – nécessitant parfois une coupe régulière.

Une alopécie peut être observée mais c’est une caractéristique plus fréquente dans le syndrome cardiofaciocutané. La perte de cheveux accompagnée de changements cutanés donne un aspect prématurément vieilli chez les adultes.

Anomalies de la pigmentation

Une hyperpigmentation généralisée de la peau est observée chez un tiers des individus ; un acanthosis nigricans est également rapporté chez un tiers de la population affectée avec des plaques veloutées survenant sur le cou et les zones de flexion, et parfois sur les lobes postérieurs des oreilles – celles-ci peuvent être verruqueuses chez les individus plus âgés.

Muqueuse

Un examen buccal à la recherche d’une hypertrophie gingivale et de papules lipo-muqueuses est important, car ce sont deux caractéristiques distinctes du syndrome de Costello.

Photosensibilité

Plus de la moitié des individus atteints du syndrome de Costello n’aiment pas l’exposition au soleil ou sont extrêmement photosensibles, et les trois quarts des individus affectés rapportent une intolérance à la chaleur.

Comment le syndrome de Costello est-il diagnostiqué ?

Le diagnostic prénatal est suspecté à partir des caractéristiques phénotypiques, et des tests anténataux de confirmation des mutations du HRAS ont été rapportés.

Le diagnostic postnatal est confirmé par l’identification des mutations du HRAS. Plus de 80 % des individus affectés présentent des mutations affectant le résidu p.Gly12Ser et, plus rarement, p.Gly12A. Des mutations rares associées à un phénotype léger ou sévère ont été décrites.

Les tests routiniers de microréseau chromosomique et de caryotype peuvent être non diagnostiques.

Quel est le diagnostic différentiel du syndrome de Costello ?

Des syndromes de surcroissance, tels que le syndrome de Beckwith-Wiedemann et le syndrome de Simpson-Golabi-Behmel, avec macrosomie et hypoglycémie peuvent être confondus avec le syndrome de Costello dans la période néonatale.

Des syndromes de myopathie congénitale avec hypotonie peuvent également être confondus avec le syndrome de Costello.

  • Le syndrome de Cutis laxa dû à une déficience sous-jacente en élastine entraîne des plis cutanés pendants et une apparence faciale caractéristique de  » limier « , comme si la peau était trop grande pour le corps.
  • Les syndromes de mucopolysaccharidoses (une maladie métabolique due à une absence d’enzymes de digestion du sucre) peuvent présenter des traits faciaux grossiers, des changements capillaires, une organomégalie et des retards de développement plus sévères.

Comme le syndrome de Costello, d’autres syndromes de RASopathie, tels que le syndrome de Noonan, le syndrome cardiofaciocutané et le trouble semblable au syndrome de Noonan avec syndrome des cheveux anagènes lâches, peuvent également se manifester par une macrosomie néonatale, des traits faciaux grossiers, des modifications de la peau pigmentée, des anomalies des cheveux, un retard de croissance et un retard de développement.

  • Le faciès caractéristique, les changements cutanés, les anomalies des mains, les tachyarythmies et les difficultés d’alimentation avec retard de croissance postnatale aident à différencier le syndrome de Costello des autres syndromes de macrosomie.
  • Une tachyarythmie auriculaire chaotique, une cardiomyopathie hypertrophique, une papillomatose et une hyperkératose, ainsi que des sourcils plus fournis et des cheveux bouclés sont plus fréquents dans le syndrome de Costello que dans le syndrome cardio-facio-cutané de Noonan.
  • La sténose pulmonaire est plus fréquente dans le syndrome de Noonan.
  • L’hyperpigmentation généralisée, l’ulcère ophryogène, la kératose pilaire, les naevus mélanocytaires multiples et les malformations vasculaires sont plus fréquents dans le syndrome cardio-facio-cutané et le syndrome de Noonan.
  • Bien qu’il existe un chevauchement phénotypique important entre les syndromes de RASopathie, les personnes atteintes du syndrome de Costello sont plus susceptibles de présenter des papillomes cutanés, une kératodermie palmoplantaire et des sourcils fournis, et sont moins susceptibles de présenter un ulcère ophryogène, une kératose pilaire ou des naevi mélanocytaires multiples .

Quel est le risque de cancer dans le syndrome de Costello ?

Certaines mutations somatiques du gène HRAS prédisposent les personnes atteintes du syndrome de Costello à un risque accru de néoplasmes, avec un risque à vie de 15% de développer des tumeurs malignes. Il existe un risque élevé de développer un rhabdomyosarcome (cancer des muscles attachés aux os), un neuroblastome (cancer des tissus nerveux) ou un carcinome à cellules transitionnelles de la vessie pendant l’enfance et l’adolescence.

Quel est le traitement du syndrome de Costello ?

Il n’existe aucun traitement curatif du syndrome de Costello. Cependant, il existe des mesures de soutien générales recommandées pour gérer le syndrome. Celles-ci comprennent :

  • Une approche d’équipe multidisciplinaire
  • L’éducation et le soutien des parents
  • La nutrition entérale par sonde nasogastrique ou gastrique pendant la petite enfance
  • La physiothérapie pour les complications musculo-squelettiques
  • La physiothérapie, l’ergothérapie, l’orthophonie et le soutien de la thérapie du développement, y compris l’utilisation de technologies d’assistance
  • Interventions sur les voies respiratoires et la respiration en cas d’anomalies anatomiques
  • Traitement par hormone de croissance en cas de faible croissance et de contrôle métabolique
  • Interventions orthopédiques selon les indications
  • Chirurgie pour les complications néoplasiques
  • Traitement des lésions cutanées par kératolytiques (ex, crème d’urée) pour l’hyperkératose, la cryothérapie, ou l’excision de papillomes.

Une surveillance et des soins cutanés de routine doivent être entrepris pour assurer une reconnaissance en temps utile, une évaluation diagnostique et un traitement rapide.

  • Echocardiographie pour les arythmies cardiaques
  • Échographie abdominale et pelvienne
  • Analyse urinaire pour les traces de sang
  • Surveillance tumorale.

Un conseil génétique doit être proposé à toutes les familles ayant des enfants atteints afin qu’elles puissent comprendre le risque de syndrome de Costello lors de futures grossesses. Les risques de néoplasmes et la nécessité d’une surveillance doivent être discutés. Les personnes affectées n’ont pas d’enfants, mais il y a 50% de chance d’avoir une descendance affectée si elles se reproduisent.

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