Abstract

Contexte/objectifs. Les études sur la dysgénésie gonadique partielle 46,XY (PGD) se sont concentrées sur les caractéristiques moléculaires, gonadiques, génitales et hormonales ; on sait peu de choses sur le suivi. Notre objectif était d’analyser les résultats à long terme du DPI. Méthodes. Étude longitudinale rétrospective menée dans un service de référence au Brésil. Dix patients ont été évalués pour la première fois dans les années 1990 et suivis jusqu’aux années 2010 ; le suivi allait de 13,5 à 19,7 ans. Tous ont été élevés en tant que mâles et avaient au moins un testicule scrotal ; deux portaient des mutations NR5A1. Les principaux résultats étaient : les conditions associées, le développement pubertaire et la croissance. Résultats. Tous les patients avaient un développement moteur normal, mais trois d’entre eux présentaient des troubles cognitifs ; cinq présentaient diverses pathologies associées. À la fin de la période prépubertaire, la FSH était élevée ou élevée-normale chez 3/6 patients ; la LH était normale chez tous. Lors de la dernière évaluation, la FSH était élevée ou élevée-normale chez 8/10 ; la LH était élevée ou élevée-normale chez 5/10 ; la testostérone était diminuée chez un patient. La taille finale dans neuf cas variait de -1,57 à 0,80 SDS. Tous ont eu une puberté spontanée ; un seul a eu besoin d’une thérapie androgénique. Conclusions. Le pronostic est bon pour la croissance et le développement pubertaire spontané mais pas pour la fertilité. Bien que des études supplémentaires soient nécessaires, le dépistage des troubles de l’apprentissage est conseillé.

1. Introduction

Dysgénésie gonadique partielle (PGD), l’un des troubles du développement sexuel (DSD) 46,XY , est un trouble rare caractérisé par une ambiguïté sexuelle due à des degrés variables de dysgénésie testiculaire chez des individus sans tableau syndromique qui ont un caryotype masculin normal.

L’histologie des testicules dysgénétiques peut varier des gonades présentant quelques structures tubulaires et une prédominance de tissu fibreux à celles présentant des anomalies légères, telles que la réduction du diamètre tubulaire moyen et du nombre moyen de cellules germinales et de cellules de Sertoli par profil tubulaire . Les testicules dysgénétiques peuvent être bilatéraux ou associés à des gonades en forme de strie, et le degré de dysfonctionnement des cellules de Sertoli et de Leydig embryonnaires détermine le degré de virilisation des organes génitaux internes et externes. Ainsi, le phénotype génital peut varier de façon prédominante de mâle à femelle, y compris des cas d’ambiguïté sexuelle marquée.

La DPG a été initialement considérée par de nombreux auteurs comme une variante de la dysgénésie gonadique complète (DGC) 46,XY, qui se caractérise par des gonades à stries bilatérales et des organes génitaux internes et externes féminins. Cependant, les mutations du gène SRY (région déterminant le sexe Y), qui ont été décrites dans de nombreux cas de CGD XY, sont rarement observées dans le DPI. Ces dernières années, des mutations hétérozygotes et homozygotes dans le gène NR5A1 (sous-famille des récepteurs nucléaires 5, groupe A, membre 1), qui codifie la protéine SF1 (facteur stéroïdogénique 1), ont été trouvées chez environ 15 % des patients atteints de DPI.

Il existe un risque élevé de néoplasie des cellules germinales dans les gonades de ces individus, qui peut atteindre 35 % ; par conséquent, une gonadectomie prophylactique est indiquée. Des tumeurs peuvent également apparaître dans les testicules dysgénétiques, en particulier ceux présentant une dysgénésie marquée, qui ne sont pas situés dans le scrotum . Ainsi, lorsque les patients sont élevés en tant que mâles, la préservation des testicules doit être soigneusement évaluée.

Le principal diagnostic différentiel du PGD est la dysgénésie gonadique mixte (MGD), l’un des DSD associés à des anomalies des chromosomes sexuels . Le DPI et la MGD partagent des caractéristiques gonadiques et génitales similaires ; cependant, dans la MGD, il existe un mosaïcisme avec une lignée cellulaire 45,X et une ou plusieurs lignées avec un chromosome Y normal ou structurellement anormal . Par conséquent, les patients atteints de MGD peuvent présenter des caractéristiques cliniques du syndrome de Turner, notamment une petite taille, des dysmorphismes et des malformations cardiovasculaires et rénales.

Distinguer le PGD du MGD dépend du caryotype, qui doit inclure l’analyse d’un nombre suffisant de cellules pour exclure le mosaïcisme avec un haut degré de confiance .

La plupart des études sur le DPI se sont concentrées sur ses caractéristiques gonadiques et génitales et sur les hormones sexuelles, ainsi que sur la recherche de mutations dans les gènes impliqués dans la différenciation des testicules ; cependant, on sait peu de choses sur les autres aspects de son tableau clinique, notamment la croissance, la puberté et les éventuelles conditions cliniques associées. En conséquence, lorsque le diagnostic est posé, il est difficile de fournir une information complète aux parents sur le pronostic.

Entre 1996 et 1998, nous avons eu l’occasion d’évaluer 13 patients atteints de DPI, tous élevés comme des mâles, en utilisant les mêmes critères cliniques et histopathologiques . Ces patients avaient également fait l’objet des mêmes évaluations cytogénétiques et moléculaires , et beaucoup ont été suivis dans notre hôpital universitaire depuis lors. Le but de cette étude était d’analyser le suivi à long terme de ces patients, afin de mieux établir le pronostic de cette affection.

2. Patients et méthodes

Dix des 13 patients précédemment rapportés par notre groupe (Scolfaro et al.) ont été suivis à l’hôpital universitaire et ont été inclus dans cette étude. Sept d’entre eux étaient régulièrement suivis dans le service d’endocrinologie pédiatrique et les trois autres ont été vus récemment par nous. Ces dix cas, décrits dans le tableau 1, correspondent aux cas 1, 3-9, 11 et 13 de Scolfaro et al.

Les patients ont été vus pour la première fois par nous dans les années 1990 avec des âges allant de 14 jours à quatre ans ; neuf ont été référés dans la première année de vie. Dans l’étude de Scolfaro et al.Dans l’étude de Scolfaro et al., le diagnostic de DPI était étayé par les constatations suivantes : organes génitaux ambigus, caryotype 46,XY à bande G avec analyse des 16-32 cellules, réponse négative de la testostérone au test hCG sans augmentation des précurseurs de la synthèse de la testostérone (progestérone, déhydroépiandrostérone et androstènedione), faibles taux d’AMH, présence d’une gonade striée chez deux patients et, dans tous les cas, au moins une gonade présentant des caractéristiques histopathologiques compatibles avec une dysgénésie testiculaire (diamètre tubulaire moyen anormal, hypoplasie tubulaire sévère, faible indice de fertilité tubulaire, hypoplasie germinale sévère et/ou hyperplasie des cellules de Sertoli).

Au moment de la première visite dans notre service, évaluation de l’hormone lutéinisante (LH), de l’hormone folliculo-stimulante (FSH), de la progestérone, de l’androstènedione, et de la déhydroépiandrostérone avait été effectuée par dosage radio-immunologique dans notre service et de l’hormone anti-müllérienne (AMH) par un dosage immuno-enzymatique, en utilisant des anticorps contre l’AMH humaine recombinante dans le laboratoire de l’Unité de Recherches sur l’Endocrinologie du Développement (INSERM), Montrouge, France. Le test à la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) a été réalisé en mesurant les niveaux de testostérone totale avant et 24 heures après la dernière d’une série de 3 injections intramusculaires quotidiennes de 2000 UI d’hCG (Profasi, Serono) et a été considéré comme normal lorsque le patient présentait une augmentation du niveau de testostérone de plus de 4.9 nmol/L (1,4 ng/mL) .

L’âge maternel à la naissance allait de 19 à 46 ans (moyenne 28 ans) et l’âge paternel de 16 à 52 ans (moyenne 31,1 ans). Dans les neuf gestations à terme, le poids à la naissance allait de 2470 à 3750 g (moyenne 3097 g) et la longueur de 46 à 51,5 cm, avec une moyenne de 48,4 cm. Aucun patient n’avait de parents consanguins et seuls deux avaient des antécédents familiaux d’ambiguïté génitale : le cas 2 (un cousin germain éloigné une fois) et le cas 5 (une tante et une grand-tante maternelles).

Le méat urétral était le plus souvent pénien (6/10). Des testicules dysgénétiques bilatéraux ont été trouvés dans 6/10 cas et un testicule dysgénétique avec une strie controlatérale a été trouvé dans deux cas. Dans les cas restants, il y avait un testicule dysgénétique unilatéral ; dans un des cas, la gonade controlatérale était absente et dans l’autre, elle n’avait pas été biopsiée. Des dérivés müllériens ont été trouvés chez deux patients. Tous les patients ont été élevés comme des garçons et avaient au moins un testicule dans le scrotum. Tous présentaient une absence de mutations dans les gènes SRY ou WT1 (Wilms Tumor 1) . Deux d’entre eux (cas 2 et 3) présentaient des mutations hétérozygotes de NR5A1, une p.Lys38* et une p.Ser32Asn, respectivement.

Au moment de la dernière évaluation clinique dans notre service, l’âge des patients variait de 15,5 à 19,8 ans (moyenne 18 ans) ; le délai moyen entre la première et la dernière évaluation clinique dans notre service était de 17,3 ans (intervalle 13,5-19,7 ans). Les données de suivi ont été obtenues à partir des dossiers médicaux et comprenaient le développement neuromoteur, les difficultés d’apprentissage, les malformations congénitales, les maladies acquises, les concentrations d’hormone folliculo-stimulante (FSH), d’hormone lutéinisante (LH) et de testostérone totale (déterminées par électrochimioluminescence), l’analyse du sperme et l’apparition de néoplasies testiculaires. La gamme normale des hommes pubères pour la FSH, la LH et la testostérone était, respectivement, de 1,5 à 12,4 UI/L, de 1,7 à 8,6 UI/L et de 2,86 à 8,10 ng/mL. L’analyse du sperme a été effectuée conformément aux dernières directives de l’Organisation mondiale de la santé.

Les données sur la croissance ont également été recueillies à partir des dossiers médicaux, ainsi que les données sur le développement pubertaire, qui a été évalué en considérant l’âge d’apparition des premiers signes de la puberté et sa progression. La taille des patients a été exprimée en score de déviation standard (SDS) en utilisant les données de référence du CDC (NCHS/CDC 2000). La taille finale a été considérée lorsque le taux de croissance était ≤1,0 cm/an chez les patients ayant terminé leur développement pubertaire (au moins stade 4 de Tanner). Chaque fois que la mesure des parents biologiques était disponible, la taille cible a été calculée comme (taille maternelle + taille paternelle + 12,5 cm)/2 ± 6,5 cm .

Le conseil d’examen institutionnel a approuvé cette étude (776/2007).

3. Résultats

Tous les patients avaient un développement moteur normal mais trois présentaient des troubles de l’apprentissage d’étiologie inconnue (qui étaient légers dans deux cas et modérés dans un cas). Cinq présentaient diverses affections associées, notamment un reflux vésico-urétéral dans deux cas et des dysmorphismes faciaux chez un patient. Une hypothyroïdie primaire avec anticorps antithyroïdiens négatifs a été diagnostiquée chez l’un des patients présentant une mutation NR5A1 alors qu’il avait 12 ans (cas 2) ; une perte d’audition due à des infections de l’oreille moyenne, des problèmes psychiatriques et une obésité ont également été observés (un cas chacun) (tableau 2). Il n’y avait aucun cas de néoplasie testiculaire.

Les résultats des mesures des gonadotrophines (FSH et LH) et de la testostérone au cours du suivi ont également été analysés. Les données sur la mesure des gonadotrophines à la fin de la période prépubertaire, entre dix et douze ans, étaient disponibles pour six patients (cas 2, 4, 6, 7, 8 et 10). Les taux de FSH se situaient dans la limite supérieure de la plage pubertaire masculine normale ou plus chez 3/6 patients (cas 2, 6 et 7), tandis que les taux de LH étaient normaux dans tous les cas (figures 1 et 2).

Figure 1

Niveaux de FSH mesurés par électrochimioluminescence à différents âges chez les patients atteints de dysgénésie gonadique partielle. Les valeurs de FSH sont présentées sur l’axe – sur une échelle logarithmique. Les lignes en pointillés sur l’axe – représentent les limites normales supérieures et inférieures des taux de FSH chez les garçons pubères (1,5-12,4 UI/L).

Figure 2

Niveaux de LH mesurés par électrochimioluminescence à différents âges chez des patients atteints de dysgénésie gonadique partielle. Les valeurs de FSH sont présentées sur l’axe – sur une échelle logarithmique. Les lignes en pointillés sur l’axe – représentent les limites normales supérieures et inférieures des taux de LH chez les garçons pubères (1,7-8,6 UI/L).

Lors de la dernière évaluation hormonale (moyenne 16.5 ans ; intervalle 12,6-20,5 ans), les concentrations de FSH étaient élevées chez 4/10 patients (cas 2, 3, 7 et 9), dans la limite supérieure chez quatre (4, 5, 6 et 10) et normales chez deux (1 et 8) (figure 1). De leur côté, les concentrations de LH étaient élevées chez 4/10 patients (cas 3, 6, 7 et 9), dans la limite supérieure chez un (cas 1) et normales chez cinq (2, 4, 5, 8 et 10) (figure 2).

Des mesures de testostérone ont pu être obtenues chez 9/10 patients en âge de puberté. Les niveaux sont restés normaux dans sept cas, sont restés à la limite inférieure de la normalité dans un cas, et ont diminué chez un patient (cas 10), qui a reçu une thérapie de remplacement des androgènes (figure 3). Neuf patients avaient atteint leur taille définitive, qui variait de -1,57 à 0,80 SDS, et dans deux des huit cas pour lesquels on disposait d’informations sur la taille des parents, celle-ci était inférieure à la fourchette génétiquement prédite (taille cible ±6,5 cm). Un patient (cas 4) était toujours en croissance, avec une vitesse normale et dans la fourchette cible parentale (tableau 3).

Figure 3

Taux de testostérone mesuré par électrochimioluminescence à différents âges chez les patients atteints de dysgénésie gonadique partielle. Les valeurs de FSH sont présentées sur l’axe – sur une échelle linéaire. Les lignes en pointillés sur l’axe – représentent les limites normales supérieures et inférieures des taux de testostérone chez les garçons pubères (2,86-8,10 ng/mL).

La puberté est survenue à un âge moyen de 12,0 ans (intervalle 9-15 ans). Huit patients ont eu un développement pubertaire complet et spontané (stade ≥ Tanner 4), un était au stade G4P4 à 15,5 ans (cas 4), et un autre (cas 10) a reçu une thérapie androgénique à 17,6 ans, alors que le développement pubertaire était G3P3 ; quelques mois plus tard, il a atteint le stade G4P4. Les sept patients qui ont été régulièrement suivis dans notre service d’endocrinologie pédiatrique avaient une progression normale de la puberté ; la plupart avaient un faible volume testiculaire. Trois patients avaient une numération des spermatozoïdes ; tous avaient une oligozoospermie sévère et une faible motilité, et deux avaient également une viscosité anormale du sperme.

4. Discussion

Dans le DSD, l’assignation du sexe devrait être basée sur un diagnostic précis de l’étiologie sous-jacente de la condition. Avec l’apparence génitale et les options chirurgicales, cela permettra d’établir un pronostic sur la nécessité d’une thérapie de remplacement à vie, la fertilité potentielle et le risque de malignité, ainsi que les éventuelles conditions associées. Dans le cas du DPI, cependant, le pronostic n’est pas encore clairement établi.

Nos résultats ont montré que tous les patients avaient un développement neuromoteur normal, que la plupart avaient une croissance normale, et qu’il n’y avait pas de schéma cohérent de conditions associées. Cependant, bien que les troubles de l’apprentissage ne soient généralement pas une caractéristique du DSD, dans cet échantillon, ils ont été observés dans une proportion significative de cas (près d’un tiers), y compris chez un patient présentant des difficultés modérées. Bien que cette association puisse être fortuite, on peut également envisager la possibilité que les deux conditions, la dysgénésie testiculaire et les troubles cognitifs, aient la même origine.

Les résultats intéressants concernant nos deux patients porteurs d’une mutation NR5A1 sont l’hypothyroïdie chez l’un d’entre eux et la schizophrénie chez l’autre. L’hypothyroïdie primaire acquise n’a pas été décrite comme une caractéristique des patients atteints de DPI, avec ou sans mutation de NR5A1. La faible prévalence de ces affections chez les jeunes âgés de 11 à 18 ans (0,113 %) et le fait qu’elles soient encore plus rares chez les hommes, avec un rapport homme/femme de 1:2,8, rendent cette observation intéressante, même si l’expression de l’ARNm de NR5A1 dans la glande thyroïde est très faible. D’autre part, il y a une publication récente de deux femmes avec des mutations dans ce gène qui avaient des symptômes psychiatriques .

L’absence de tumeurs testiculaires dans cet échantillon démontre que le maintien des testicules dans les plis labioscrotaux des patients élevés comme des mâles est une procédure relativement sûre, au moins jusqu’à la fin de la puberté.

Des résultats pertinents ont été obtenus concernant le développement pubertaire. Bien que les résultats positifs des tests de stimulation à l’hCG dans la petite enfance ou l’enfance aient été obtenus chez 4/9 patients, le développement pubertaire spontané s’est produit dans tous les cas. Aucun retard pubertaire n’a été observé, et dans 9/10 cas, il y a eu une progression normale de la puberté, ce qui indique fortement qu’il y a un bon pronostic concernant la puberté spontanée chez les patients DPI élevés en tant que mâles lorsqu’au moins un testicule peut être conservé dans le scrotum.

En fait, dans 7/9 cas, les niveaux de testostérone étaient dans la gamme normale pendant l’adolescence, bien qu’une augmentation progressive de la LH dans la moitié des cas soulève la possibilité qu’un dysfonctionnement des cellules de Leydig puisse devenir évident à l’âge adulte. D’autre part, des niveaux élevés de FSH chez la plupart des patients, parfois observés au début de l’adolescence, ont indiqué que la fonction de reproduction était altérée, ce qui a pu être montré chez les patients dont le nombre de spermatozoïdes a été obtenu.

Certains patients présentant des mutations NR5A1 et un DPI 46,XY ont montré une production normale de testostérone à l’adolescence induisant une virilisation spontanée, bien que le suivi ait indiqué une insuffisance gonadique progressive avec une FSH élevée dans de tels cas. Un tableau similaire a été observé chez nos deux patients présentant des mutations du gène NR5A1 (cas 2 et 3) et également chez les huit autres cas sans mutations de ce gène. Cependant, à notre connaissance, aucune autre étude sur le suivi à long terme de patients atteints de DPI élevés en tant que mâles n’est disponible pour permettre une comparaison avec notre échantillon.

5. Conclusions

Les patients avec DPI élevés en tant que mâles qui ont au moins un testicule dans la région labioscrotale ont un bon pronostic pour la croissance et le développement pubertaire spontané mais pas pour la fertilité spontanée. Bien que des études supplémentaires soient encore nécessaires, nos résultats ont également indiqué que la gestion des personnes atteintes de cette condition devrait inclure le dépistage des troubles de l’apprentissage.

Conflit d’intérêts

Les auteurs déclarent qu’il n’y a pas de conflit d’intérêts concernant la publication de cet article.

Remerciements

Les auteurs remercient le laboratoire clinique principal de l’hôpital universitaire et le laboratoire de cytogénétique du département de génétique médicale de l’université d’État de Campinas (UNICAMP). Ce travail a été soutenu par FAPESP (2008/54776-1 et 2011/02865-3) et CNPq (301980/2009-8).