Abstract

L’arsenic stimule la prolifération à de faibles niveaux et inhibe la croissance cellulaire à des concentrations élevées, montrant un effet biphasique sur le processus biologique. L’effet biphasique nécessite que la concentration d’arsenic soit maintenue à un seuil approprié pour inhiber les cellules cancéreuses pendant la chimiothérapie. L’apoptose peut être un mécanisme primaire lié aux propriétés doubles de l’arsenic.

Mots clés

arsenic, effet biphasique, arsenisme endémique, carcinogenèse, chimiothérapie

Les points forts

• L’arsenic est un agent cancérigène qui peut stimuler la prolifération cellulaire à de faibles niveaux.
• De plus, l’arsenic est un suppresseur de cancer qui inhibe la croissance cellulaire à des concentrations élevées.
• Le rôle biologique de l’arsenic montre un effet biphasique sur la croissance cellulaire.
• L’apoptose peut être un mécanisme potentiel lié aux propriétés doubles de l’arsenic.

Commentaire

L’élément arsenic (As) est largement distribué dans la nature, qui est souvent combiné avec l’oxygène ou le soufre pour former des composés. L’arsenic est également étroitement associé au processus biologique. Ses caractéristiques physiopathologiques sont intégrées dans les aspects suivants : (a) l’arsenic à faible dose stimule la prolifération cellulaire et la cancérogenèse. Lorsque l’arsénite de sodium a été utilisé pour traiter des cellules cancéreuses humaines HepG2 ou des hépatocytes HHI-5 non tumoraux, nous avons constaté que le pourcentage de mort cellulaire était négatif dans la phase initiale, ce qui signifie que l’arsénite à faible dose favorise la croissance cellulaire (figure 1). L’arsenic pourrait améliorer la viabilité cellulaire dans une gamme étroite de faibles concentrations. Lorsque le niveau d’arsénite a été augmenté pour atteindre un point critique, il a commencé à inhiber la prolifération et à accélérer la mort cellulaire. Ce résultat cohérent a également été rapporté par d’autres études. Dans différentes régions géologiques, la concentration d’arsenic dans l’eau potable dépasse la teneur standard (0,01mg/L) recommandée par l’Organisation mondiale de la santé. Les habitants qui boivent l’eau enrichie en arsenic souffrent d’arsenisme endémique. L’incidence des cancers de divers organes (peau, poumons, reins, vessie, foie, etc.) dans les régions endémiques est nettement plus élevée que dans les régions non endémiques. L’arsenic a été identifié comme un agent cancérigène pour l’homme par le Centre international de recherche sur le cancer ; b) une concentration élevée d’arsenic inhibe la croissance cellulaire. Dans la pratique clinique, les composés d’arsenic (c’est-à-dire As2O3, As2S2, etc.) sont couramment utilisés pour tuer les cellules cancéreuses pendant la chimiothérapie. En outre, l’arséniure a été le médicament de première intention pour le traitement de certains cancers tels que la leucémie et les néoplasmes viscéraux solides. Parfois, les composés arsenicaux sont utilisés en association avec d’autres médicaments afin d’obtenir le meilleur effet thérapeutique. L’arséniure n’induit pas seulement le développement de tumeurs, mais tue également les cellules cancéreuses en tant que médicament de base dans le traitement clinique. L’arsenic possède une double propriété, carcinogène et suppresseur de cancer. Ainsi, un nouveau concept « effet biphasique » est proposé pour décrire son rôle bidirectionnel dans la croissance cellulaire.

Figure 1. Schéma de l’effet biphasique. L’arsenic stimule la prolifération cellulaire à faible dose, alors qu’il accélère la mort cellulaire à forte concentration

Quel est le mécanisme exact qui donne lieu aux propriétés doubles de l’arsenic ? Actuellement, il n’y a pas de réponse claire à cette question. Cependant, les données disponibles soutiennent que l’apoptose joue un rôle crucial. L’apoptose est un processus suicidaire, contrôlé par les gènes et consommateur d’énergie, qui vise à maintenir la structure des tissus. L’équilibre entre les compétences apoptotiques et anti-apoptotiques détermine non seulement la viabilité des cellules, mais affecte aussi directement la fonction des tissus. Jusqu’à présent, l’apoptose a été considérée comme le principal mécanisme permettant de relier la carcinogenèse et la suppression du cancer. Les protéines inhibitrices de l’apoptose (IAP) jouent un rôle important dans la régulation de la survie cellulaire et le contrôle de la cascade d’apoptose. En outre, l’expression des IAP est modulée par de multiples facteurs nucléaires, tels que NF-kappa B, FoxA2, C/EBP-beta, etc. La relation entre l’arsenic et l’apoptose mérite une étude approfondie. Nous avons besoin de plus de preuves pour démontrer que (a) l’arsenic à faible dose inhibe l’apoptose et stimule la prolifération cellulaire. Il est bien connu que la carcinogenèse doit surmonter la résistance de l’apoptose ; (b) l’arsenic à forte dose déclenche l’apoptose et tue les cellules cancéreuses. La stratégie de base du traitement du cancer consiste à induire l’apoptose des cellules cancéreuses. Une hypothèse raisonnable est que l’arsenic inhibe l’apoptose à faible concentration, alors qu’il la favorise à forte concentration. On suppose également que les IAP et leur réseau de régulation peuvent être responsables des doubles propriétés de l’arséniure.

Une exploration sur l’effet biphasique de l’arsenic (arséniure) a une signification particulière dans le traitement clinique du cancer. Lorsque le composé d’arsenic est administré en même temps que d’autres médicaments, la dose des composés d’arsenic est souvent réduite. En raison des doubles propriétés de l’arsenic, nous devons évaluer la valeur médicinale du composé de l’arsenic lorsque nous prenons des médicaments en association. À l’heure actuelle, la concentration locale d’arséniure doit être maintenue à un niveau spécifique pour induire l’apoptose des cellules cancéreuses. Sinon, l’arséniure peut favoriser la prolifération des cellules cancéreuses. Il n’y a pas d’effet thérapeutique, voire un résultat inverse. Nous devons donc envisager une réponse bidirectionnelle de l’arséniure, notamment en association avec d’autres médicaments. Quel est le seuil exact pour que l’arséniure inhibe la tumeur ? Comment administrer l’arséniure pour atteindre la concentration seuil et la maintenir constante ? Quels sont les biomarqueurs raisonnables pour surveiller la concentration d’arséniure dans le sang ? Jusqu’à présent, aucune réponse n’a été apportée aux questions ci-dessus. Les caractéristiques biologiques de l’arsenic constituent également un nouveau sujet pour la toxicologie. Dans la définition traditionnelle de la toxicologie, la mort des cellules ou l’augmentation du taux de mortalité est généralement considérée comme un comportement toxicologique. Cependant, stimuler la prolifération des cellules cancéreuses est également toxique pour l’organisme. Le comportement de l’arsenic à faible dose est donc un autre aspect de la toxicologie. On peut peut-être le définir comme une toxicologie inverse ou une toxicologie inversée. Actuellement, nous travaillons sur des marqueurs moléculaires qui peuvent estimer la concentration d’arsenic dans le sang et évaluer son effet thérapeutique. La leucémie et les tumeurs solides peuvent nécessiter des concentrations différentes de médicaments à base d’arsenic (4). Des essais cliniques sur de grands échantillons sont nécessaires pour tester le véritable rôle de l’arséniure dans le traitement de divers cancers. En outre, la quantification de l’état fonctionnel des cellules est l’objectif actuel.

En résumé, l’arsenic a un effet biphasique sur la croissance cellulaire, qui se manifeste par la prolifération à faible niveau et l’inhibition à des concentrations élevées. En raison de l’effet biphasique, un seuil de concentration d’arsenic doit être maintenu pour tuer les cellules cancéreuses pendant le traitement du cancer. Sinon, l’arsenic peut stimuler la prolifération des cellules cancéreuses, ce qui produit un effet inverse. Des études préliminaires révèlent que la famille anti-apoptotique IAPs et son réseau de régulation jouent un rôle important dans la biologie de l’arsenic. L’apoptose peut être un mécanisme essentiel lié aux propriétés doubles de l’arsenic.

Déclaration d’intérêts

Les auteurs n’ont rien à divulguer.

Remerciements

Ce travail a été soutenu par « La Fondation nationale des sciences naturelles de Chine », numéro de projet 81773367. Nous remercions le professeur Yang Jianbo pour sa suggestion et ses conseils dans la préparation du manuscrit.

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2. Tseng CH, Chong CK, Tseng CP, Centeno JA (2007) Blackfoot disease in Taiwan : its link with inorganic arsenic exposure from drinking water. Ambio. 36 : 82-84.
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4. Gill H, Yim R, Lee HKK, Mak V, Lin SY, et al. (2018) Résultat à long terme de la leucémie aiguë promyélocytaire en rechute traitée par des régimes de réinduction et de maintien à base de trioxyde d’arsenic par voie orale : Une étude prospective sur 15 ans. Cancer 124 : 2316-2326.
5. Varfolomeev E, Blankenship JW, Wayson SM, Fedorova AV, Kayagaki N, et al. (2007) Les antagonistes des PAI induisent l’autoubiquitination des PAIc, l’activation de NF-kappaB et l’apoptose TNFalpha-dépendante. Cell 131 : 669-681.