Par Benedette Cuffari, M.Sc.Révisé par Sophia Coveney, B.Sc.

Afin de développer des traitements et des vaccins appropriés pour combattre le nouveau coronavirus, autrement connu sous le nom de coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2), les chercheurs du monde entier ont soigneusement examiné chaque composant microscopique de ce puissant virus.

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Crédit image : Kateryna Kon/.com

Ces recherches ont permis de découvrir que la furine protéase pourrait jouer un rôle clé dans la facilitation de l’entrée du SRAS-CoV-2 dans les cellules humaines.

Qu’est-ce qu’une protéase ?

Le terme protéase est utilisé pour décrire un grand groupe d’enzymes hydrolytiques diverses. Les protéases sont souvent caractérisées par la structure de leur site actif, leurs mécanismes de réaction spécifiques et leur site d’action.

Comme beaucoup d’autres enzymes, les protéases peuvent participer à un large éventail de processus à la fois biochimiques et physiologiques dans tout le corps qui ont un impact direct sur la fonction des cellules individuelles, ainsi que sur l’organisme dans son ensemble.

Certains rôles spécifiques des protéases dans le corps comprennent le maintien de la nutrition, le renouvellement des protéines, la croissance, l’adaptation, la régulation, la sporulation, la germination, la maladie et finalement la mort. On estime que le génome humain code pour plus de 550 protéases différentes.

Qu’est-ce que la furine ?

Identifiée initialement en 1990, la furine est une endoprotéase cellulaire qui active de manière protéolytique de nombreux substrats proprotéiques allant des agents pathogènes aux facteurs de croissance, aux récepteurs et aux protéines de la matrice extracellulaire.

Comme d’autres endoprotéases, le mécanisme d’action de la furine est dû à l’hydrolyse de peptides et de substrats protéiques au niveau de liaisons peptidiques internes spécifiques.

Les actions de la furine jouent des rôles critiques à chaque étape de la vie, en commençant par son traitement du pro-b-facteur de croissance des nerfs (NGF) qui permet l’innervation neuronale pendant le développement et en continuant jusqu’à la fin de la vie lors de la démence amyloïde.

Pathogénicité des virus par la furine

Le rôle que joue la furine dans l’activation d’une population diverse de pathogènes a été initialement identifié par des expériences biochimiques sur l’antigène protecteur (PA) de la toxine du charbon et l’hémagglutinine (HA) du virus de la grippe aviaire.

Après une exposition à l’anthrax, par exemple, la furine est responsable du clivage de cette toxine, qui est une étape cruciale pour permettre à la toxine de former des pores dans les membranes des cellules cibles et finalement de pénétrer dans les cellules hôtes.

Un mécanisme similaire par la furine est utilisé par le virus de la grippe aviaire, ainsi que plusieurs autres virus pathogènes, y compris le VIH-1, la rougeole et le virus respiratoire syncytial (RSV), pour augmenter leur virulence. Plus précisément, ces virus expriment souvent des glycoprotéines d’enveloppe à leur surface.

Le clivage de ces glycoprotéines par la furine permet le développement de la glycoprotéine d’enveloppe mature et fusogène. Il a également été démontré que les souches Ebola Zaïre et Côte d’Ivoire contiennent un site furine consensus dans leur glycoprotéine d’enveloppe qui a été associé à certaines actions cytotoxiques du virus Ebola hautement létal.

Furine et coronavirus

La structure du virus SRAS-CoV-2 est entourée de protéines spike (S) trimériques transmembranaires qui se sont avérées critiques dans le mécanisme par lequel ce virus pénètre les cellules hôtes.

A l’intérieur de la protéine S existent deux domaines de fonction, qui comprennent un domaine de liaison au récepteur et un second domaine qui permet au virus de fusionner avec la membrane phospholipidique des cellules hôtes.

Pour permettre la fusion entre les membranes virale et cellulaire, un certain type de protéase est généralement impliqué ; cependant, les caractéristiques spécifiques de cette protéase peuvent différer entre les coronavirus. Par exemple, la protéine S qui entoure le virus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS)-CoV contient un site de clivage de la furine qui favorise l’entrée de ce virus dans les cellules.

Par contre, la protéine S de la molécule du virus du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS)-CoV n’est pas clivée après sa fusion avec une cellule hôte, ce qui indique que son clivage se produit après que le virus a déjà pénétré dans la cellule.

Crédit image : Kateryna Kon/.com

Furine et SRAS-CoV-2

La liaison de la protéine S à l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) a été déterminée comme étant un mécanisme clé dans la pénétration du SRAS-CoV-2 dans les cellules humaines. Une enquête sur la protéine S du SRAS-CoV-2 a permis d’identifier quatre sites redondants de clivage de la furine.

Il est intéressant de noter que les protéases de la furine se trouvent en quantité abondante dans les voies respiratoires, ce qui a amené les chercheurs à postuler que le clivage de la protéine S du SRAS-CoV-2 à la sortie des cellules épithéliales peut entraîner sa nature hautement infectieuse et pathogène.

En plus de fournir des informations sur la raison pour laquelle le SRAS-CoV-2 est si contagieux entre les humains, l’acquisition de ces sites de clivage de la furine fournit également aux chercheurs des informations sur la façon dont ce virus a pu se propager avec succès des chauves-souris aux humains en premier lieu.

Une étude récente a créé un mutant du SRAS-CoV-2 qui n’avait pas le site de clivage de la furine habituel. D’après leurs tests, ils ont constaté que le mutant provoquait une maladie réduite, mais qu’il pouvait tout de même offrir une certaine protection contre le SARS-CoV-2 parental. Ces résultats suggèrent que le site de clivage de la furine sur le SRAS-CoV-2 a un rôle critique dans l’infection par le SRAS-CoV-2.

Conclusion

Malheureusement, une grande partie des informations entourant les protéases de la furine et leur implication dans la propagation et l’infection par le SRAS-CoV-2 n’en est qu’à ses débuts et doit être étudiée plus en profondeur.

L’étude de l’implication des sites de clivage de la furine dans la propagation du SRAS-CoV-2 pourrait soutenir le développement d’approches thérapeutiques ciblées, telles que les inhibiteurs de protéases de l’hôte, dans un avenir proche.

• Alsibai, K. D. (2020). Expression de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 et des protéases chez les patients COVID-19 : Un rôle potentiel de la FURINE cellulaire dans la pathogenèse du SRAS-CoV-2. Hypothèses médicales 143. doi:10.1016/j.mehy.2020.109893.
• Braun, E., & Sauter, D. (2019). Le traitement des protéines médié par la furine dans les maladies infectieuses et le cancer. Clinical & Translational Immunology 8(8). doi:10.1002/cti2.1073.
• Johnson, B.A., Xie, X., Bailey, A.L. et al. (2021). La perte du site de clivage de la furine atténue la pathogenèse du SRAS-CoV-2. Nature doi.org/10.1038/s41586-021-03237-4
• Thomas, G. (2002). La furine à l’avant-garde : Du trafic des protéines à l’embryogenèse et aux maladies. Nature Reviews Molecular Cell Biology 3(10) ; 753-766. doi:10.1038/nrm934.
• Ward, O. P. (2011). Proteases. Biotechnologie complète 604-615. doi:10.1016/B978-0-444-64046-8.00187-7.

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Citations

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